吃藥=運動？Nature子刊綜述運動“成藥”靶點及前景
眾所周知，運動有益健康。無論是代謝性疾病、癌癥，還是在老年癡呆癥這類腦部疾病中，運動都展現(xiàn)出良好的預防或治療效果。然而，對于多數人而言，運動永遠“明天”的事情。那么，是否能夠在不運動的情況下獲得與運動帶來的相似的健康益處呢？
從理論上來說，運動帶來的有益效果在人體不同的器官中可能涉及不同的分子途徑。如果能夠了解這些通路，或許就能夠將運動“裝”在一片藥丸或者膠囊里，模擬運動帶來的效果，簡簡單單收獲苗條的身材以及健康的身體。
近日，來自澳大利亞弗洛里神經學與心理健康研究所的研究人員就探討了與運動帶來的有益影響有關的分子機制和信號通路，為“運動藥片”的臨床化奠定了基礎。相關報告以Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity為題發(fā)表在 Nature 子刊Nature Reviews Drug Discovery 上1。
https://doi.org/10.1038/s41573-021-00217-1
運動的有益效果
越來越多證據表明，運動與成人神經發(fā)生和突觸可塑性、認知能力改善之間存在密切聯(lián)系。2019年，《Hippocampus》發(fā)布的一篇文章2提出，運動能夠增加年輕人海馬DG/CA3 亞區(qū)的體積，從而增強記憶力。2020年發(fā)表在《Scientific Reports》的一篇文章3指出，運動能夠通過促進成年海馬的神經新生從而逆轉由海馬損傷引起的神經學習缺陷。
除了調節(jié)大腦功能，運動還被認為是預防和治療心血管疾病的重要方法，能夠調節(jié)心臟、骨骼肌、血管以及胰島素水平。另外，運動還能夠調節(jié)免疫系統(tǒng)，誘導多效性細胞因子白細胞介素-6（IL-6）的表達，從而調節(jié)多種細胞的生長與分化，增強機體的抗感染免疫反應。
運動的分子介質與成藥靶點
運動能夠通過特定的分子和細胞過程發(fā)揮治療作用，包括一系列肌肉因子、參與肌肉代謝的分子、腸道微生物組成成分等。然而，許多分子變化可能僅僅只是與運動帶來的益處有關，而非直接誘因，因此，區(qū)分與運動治療效果相關的分子介質以及調節(jié)因子將是讓運動“成藥”的關鍵。
具備終極治療潛力的運動對多種器官和生物系統(tǒng)的影響
BDNF
運動能夠增強腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）的表達。BDNF是科學家們于1982年首先在豬腦中發(fā)現(xiàn)的一種具有神經營養(yǎng)作用的蛋白質，主要是在中樞神經系統(tǒng)內表達，其中海馬和皮質的含量最高。在臨床前研究中，BDNF已被證明與阿茲海默癥、亨廷頓病等大腦疾病有關，能夠通過與TrkB（酪氨酸激酶 B）的結合、激活下游通路而發(fā)揮作用。
值得注意的是，運動對于BDNF基因轉錄和翻譯后的調節(jié)影響可能與性別有關。2016年《PHYSIOLOGY & BEHAVIOR》4發(fā)布的一篇文章指出，運動在雄性小鼠的BDNF基因轉錄和翻譯方面顯示出更大的效果。這說明，或許能夠制定個性化的運動干預方法及藥物研發(fā)策略，以發(fā)揮出BDNF作為潛在的“大腦和認知增強劑”的效果。
神經遞質和神經肽
神經遞質是神經元之間或神經元與效應器細胞之間傳遞信息的化學物質，而神經肽是存在于神經組織中并參與神經系統(tǒng)功能作用的內源性活性物質。
2008年，《Annals of the New York Academy of Sciences》5上的一篇報告指出，神經營養(yǎng)因子和谷氨酸能夠相互作用以調節(jié)發(fā)育和成人神經可塑性，谷氨酸介導的神經遞質傳遞能夠刺激BDNF的產生。2013年，有研究進一步發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5-HT）是運動誘導的成年神經發(fā)生的中介6。除此之外，運動已被證明能增加人和大鼠下丘腦中神經肽Y（NPY）的血漿水平，從而調節(jié)抑郁以及認知功能等。
非編碼RNA
非編碼RNA（Non-coding RNA）是指不編碼蛋白質的RNA，具有廣泛的調節(jié)作用，是當前熱門的成藥靶點之一。運動已被證明能夠調節(jié)各種ncRNAs的表達。在小鼠實驗中，運動誘導的認知改善伴隨著海馬miRNA-mRNA調節(jié)網絡的變化7，并且由運動誘導的miR-21過表達可能在創(chuàng)傷性腦損傷后發(fā)生的認知增強中起著關鍵作用8。
其他表觀遺傳靶點
靶向表觀遺傳修飾的藥物是當前的熱門領域，然而這類藥物的開發(fā)卻存在著一些挑戰(zhàn)，比如表觀遺傳修飾是動態(tài)的和異質的，并且這種機制的廣泛存在提升了系統(tǒng)給藥的難度。大量研究證明，運動能夠誘導多種細胞和組織的表觀遺傳變化，因此模擬運動效果給藥或許將為各類疾病帶來潛在的治療選擇。
VEGF及其他血管生成因子
運動能夠引起心血管系統(tǒng)的變化，包括血管生成和其他形式的血管可塑性。其中血管內皮生長因子（VEGF）是參與血管生成的關鍵分子，被證明是運動誘導成年海馬神經發(fā)生的必備因素，也是運動誘導的抗抑郁作用的決定因素。不僅如此，運動誘導的VEGF及其他血管生成因子在預防中風及腦部相關疾病方面也發(fā)揮著重要作用。
肌肉新陳代謝
運動誘導的肌肉重塑及其相關代謝路徑已被發(fā)現(xiàn)是運動模擬的主要靶點，而靶向參與這種穩(wěn)態(tài)反應的代謝途徑藥物二甲雙胍（靶向AMPK）及GW501516（靶向PPARδ）已被證明與認知改善和神經發(fā)生具有關聯(lián)。除此之外，運動也能夠通過肌細胞因子的產生和信號傳遞起到調節(jié)大腦功能的作用。
腸道微生物組
近年來，關于腸道微生物與人類健康之間的研究越來越廣泛。2016年的一項研究表明9，運動能夠調節(jié)人體腸道菌群，進而影響人類健康。并且有研究認為，腸道微生物10是運動對神經退行性疾病影響中缺失的那一環(huán)。
其他潛在的靶點
除了以上靶點外，外泌體及其他細胞外囊泡、雄激素調節(jié)、應激反應系統(tǒng)、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）、孤兒核受體NR4A2、來自線粒體基因組的多肽激素MOTS-c等等也被證明可能與運動帶來的健康益處有關。
運動模擬藥物開發(fā)路線圖
總體而言，這篇文章為開發(fā)模擬運動效果的藥物提供了參考。需要注意的是，人體對運動的反應極其復雜，分子變化伴隨著一系列的生理、代謝及內分泌的變化，因此運動模擬的效果需要進行精密的醫(yī)學分析，以充分了解相應靶點的治療效果及可能的副作用。
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此文關鍵字：運動帶來的有益影響有關的分子機制和信號通路
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