打破固有認知！Science揭秘腸道運行新機制：合成膽固醇中的“好學生”，或為肝臟疾病治療帶來新靶點

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-08-04 12:52:00【大中小】

膽固醇，大家都很熟悉，經常有人將其歸類為有害身體健康的“壞東西”，“降低膽固醇”也是時常縈繞在大家耳邊的一句話。然而，很多人似乎會忘記，膽固醇也有“好”“壞”之分，“壞”膽固醇，叫做低密度脂蛋白（LDL-C），它經常會對心臟、動脈等造成傷害，而“好”膽固醇，叫做高密度脂蛋白（HDL-C），能夠清潔疏通動脈，具有抗炎、抗氧化、預防冠心病的作用。

而這種“好”膽固醇，可能比我們了解到的好處還要多。近日，華盛頓大學醫學院的研究團隊在Science 發表最新研究 Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein，該項研究指出，人體的肝臟承擔了在血液中產生與合成大部分高密度脂蛋白的角色，但類似的合成也發生在腸道。研究人員在小腸內發現了一種特殊類型的高密度脂蛋白HDL3，它以HDL的亞種形式存在，會與腸道內的脂多糖炎癥分子結合，阻斷引起肝臟炎癥的細菌信號，以達到保護肝臟的目的。

DOI: 10.1126/science.abe6729

由于高密度脂蛋白無法直接從腸道轉移到肝臟，因此，該研究首先對HDL3的運作機制進行了探究。高密度脂蛋白的合成需要載脂蛋白apoA1和膽固醇轉運蛋白ABCA1的參與，研究人員在小鼠體內使用了光激活綠色熒光蛋白對高密度脂蛋白進行了標記，用來追蹤HDL?的合成與轉移過程。他們發現，門靜脈是HDL3轉移過程發生的重要場所，HDL?會首先從腸道進入門靜脈，接著通過肝臟，從肝臟進入體循環，從而分散在淋巴中。

打破固有認知！Science揭秘腸道運行新機制：合成膽固醇中的“好學生”，或為肝臟疾病治療帶來新靶點

HDL運作機制

接著，研究人員對HDL3在腸道中的水平與治療肝臟疾病的關系進行了研究。此前的研究顯示，任何一種腸道損傷都會影響革蘭氏陰性細菌對人體的作用，這種細菌所產生的脂多糖炎癥分子（LPS）會通過門靜脈進入肝臟，激活引發炎癥的巨噬細胞等免疫細胞，從而導致包括脂肪肝、肝纖維化在內的肝臟疾病的發作。

在該項研究中，研究人員發現，HDL3在進入門靜脈后，會與脂多糖結合蛋白（LBP）共同結合LPS，當這種有害的脂多糖與HDL?和LBP的復合物結合時，將會抑制一種被稱為Kupffer細胞（KC）的免疫細胞的激活，阻斷LPS與其受體TLR4的結合，從而保護肝臟免受炎癥的干擾。

HDL?與LPS相結合以阻止LPS與TLR4受體的結合

得出結論后，研究人員繼續加深對HDL3的探索。他們建立了一個促進明顯肝纖維化的小鼠小腸切除模型，切除了小鼠50%或75%的小腸，保留了小腸近端和回腸末端，以探究HDL3這種腸源性高密度脂蛋白被破壞后對肝臟損傷的影響。試驗結論顯示，當切除小腸近端50%或遠端50%的部分時，門靜脈血中的HDL-C含量均呈下降趨勢，尤其是遠端切除后，門靜脈血中HDL-C的下降幅度更大，而由于有較低的HDL-C與LPS進行結合，LPS活性增加，隨之而來的，是這些小鼠表現出更加嚴重的肝損傷、纖維化和炎癥。

以上試驗結果表明，較短的腸道意味著能夠產生的HDL3較少，而手術本身會導致腸道的損傷狀態，從而使更多的LPS溢出到門靜脈血中，造成肝臟的炎癥發作。同時，若切除腸道中產生最多HDL3的部分時，其肝臟損傷就會最嚴重。研究人員同時加入了高脂肪飲食和酒精性肝病的小鼠模型，以觀察相同的影響是否還會發生，所有腸損傷模型都驗證了HDL?的保護作用。

小鼠小腸切除模型中HDL?對肝臟損傷的影響

研究人員進一步表明，人類血液樣本中也存在相同的保護性分子復合物，這說明人類存在著類似的保護機制。他們還使用LXR激動劑來增加小鼠腸道中的HDL3，發現它對不同類型的肝損傷均有保護作用。雖然這種藥物只能用于動物研究，但也揭示了治療或預防肝病的新可能性。

目前，該研究還處在小鼠階段，同時仍有很多問題懸而未決，但是HDL3對肝臟的保護作用是值得肯定的，這一特殊的高密度脂蛋白將為營養性、酒精性或外科手術造成的肝臟損害提供更多的預防或治療途徑。該研究的作者之一Gwendalyn J. Randolph表示：“我們希望HDL?能成為未來肝病治療的靶點，我們的研究正在繼續，以便更好地探究這一獨特護肝過程的細節。”