動物所等發(fā)現(xiàn)首個靶向Skp1的抗癌中藥小分子化合物

來源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時間：2015-10-20 10:44:00【大中小】

泛素化修飾是細胞常用的標(biāo)簽，被貼上該標(biāo)簽的蛋白質(zhì)將在蛋白酶體降解，而蛋白質(zhì)修飾、降解的異常往往會導(dǎo)致腫瘤等疾病的發(fā)生。許多在細胞分化、增殖、凋亡、遷移、代謝等重要生理活動中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)是由SCF復(fù)合物調(diào)控其泛素化修飾與降解的。SCF復(fù)合物由Skp1、Cullin 1及含有F-盒結(jié)構(gòu)的泛素E3連接酶組成，Cullin 1、E3連接酶在多種腫瘤中發(fā)生異常，并已成為腫瘤治療的靶標(biāo)。但是，作為連接Cullin 1和E3連接酶接頭蛋白的Skp1在腫瘤中是否發(fā)生異常、是否參與腫瘤的發(fā)生及能否成為腫瘤治療的藥物靶標(biāo)，一直未見報道。　

為了解Skp1在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，中國科學(xué)院動物研究所周光飚研究組的科研人員對肺癌病人標(biāo)本進行了分析，發(fā)現(xiàn)Skp1在肺癌組織中的表達水平顯著高于癌旁正常組織，高表達率為36/64（56.3%）。臨床預(yù)后分析的結(jié)果顯示，Skp1表達越高，肺癌病人生存時間越短。通過微小干擾RNA降低Skp1的表達，可以顯著抑制肺癌細胞的生長、增殖及克隆形成能力，并抑制細胞周期，提示Skp1可作為肺癌治療的靶標(biāo)。他們利用基于Skp1蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計算機模擬高通量篩選方法，從21008個化合物中篩選可以和Skp1結(jié)合從而抑制其功能、有較好成藥性的先導(dǎo)化合物，發(fā)現(xiàn)包括吳茱萸堿、鵝掌楸堿、6-氧-當(dāng)歸酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP）在內(nèi)的28個Skp1抑制劑，以中藥鵝不食草的有效成分6-OAP的活性較為理想。6-OAP可以和Skp1蛋白的兩個口袋結(jié)合，破壞SCF復(fù)合物的完整性，使NIPA、Skp2、β-TRCP等癌性E3連接酶從Skp1的結(jié)合口袋中解離，失去Skp1的穩(wěn)定作用而被降解清除，導(dǎo)致Cyclin B1、P27、E-cadherin等底物蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)堆積，抑制癌細胞的細胞周期，使其停滯在有絲分裂期（見圖）。在兩種小鼠肺癌模型，6-OAP顯著抑制腫瘤細胞在肺部的生長，延長肺癌小鼠的生存期，而未見明顯的毒副作用。這些結(jié)果說明，Skp1在肺癌發(fā)病過程中具有重要作用，6-OAP等Skp1抑制劑具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

這一研究成果日前發(fā)表在Oncotarget 雜志上，劉永強等是論文的并列第一作者，周光飚、劉勁松（中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院）、程永現(xiàn)（昆明植物研究所）是論文的通訊作者。項目得到國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、面上項目、科技部“973”等項目的資助。