多位專家呼吁：加強細胞免疫治療研發投入與管理

來源：科學網作者：人氣：-發表時間：2016-06-12 11:18:00【大中小】

直到不久前，癌癥的治療基本上還是不成功的，除了對少部分癌癥類型。而目前一個令人振奮的新的治療技術，即依賴免疫應答的免疫治療技術，對許多種不同的癌癥都取得了顯著的治療效果。” 澳大利亞悉尼Garvan醫學研究所教授，2015年美國免疫學會終身成就獎獲得者，美國免疫學會前主席（1998-2002）喬納森.斯皮綸在2016年5月26日在上海第二軍醫大學學術交流中心召開的“上海國際精準醫學高峰論壇”上，接受記者專訪談到如何看待免疫細胞治療癌癥的前景時如是說。

澳大利亞悉尼Garvan醫學研究所教授，2015年美國免疫學會終身成就獎獲得者，美國免疫學會前主席喬納森.斯皮綸

本次“上海國際精準醫學高峰論壇”是由中國科學院生物物理所、中國醫藥城、上海宇研生物技術有限公司共同主辦，上海政協副主席李逸平、中國科學院院士劉新垣、中國科學院上海生化與細胞所研究員景乃禾、華東師范大學生物醫學工程與技術研究所所長俞磊教授、國家“千人計劃”特聘專家金剛教授、國家“千人專家”范建兵教授等15位國內外眾多知名學者在腫瘤免疫細胞治療、干細胞治療、免疫檢驗點抗體、腫瘤基因檢測、溶瘤病毒及基礎免疫學等方面的領域展開深入探討。上海市衛計委科研處負責人等300余位專家學者參加了會議。

在國外的研發如火如荼新成果不斷涌現

近日，有關“魏則西”事件持續發酵，政府有關部門積極應對，媒體對腫瘤免疫治療質疑者有之，否定者有之，各種信息將腫瘤免疫治療推上了輿論的焦點。本次會議是在一個特殊的環境條件下召開的，目的就是邀請全球業內專家用科學的態度來對待細胞治療技術的看法，其所傳遞的信息充分地說明：腫瘤免疫治療非但不是發達國家淘汰的技術，反而是發展非常迅速、非常具有潛力的領域。

在會上，喬納森.斯皮綸教授在接受記者采訪時介紹了他的最新研究成果，他說，目前國外在該領域的研發可以說是如火如荼，新的成果不斷涌現，談到免疫細胞治療癌癥的基本思路時，他說：“癌癥的發生是因為病人身體內的一些分子發生了變異。這些變異要是能被人體的免疫系統所識別，就會特異地激活免疫系統而激活的免疫系統就會對癌細胞實施攻擊，這就是所有癌癥免疫療法的基礎。”

近日，免疫細胞治療的臨床實踐不斷有喜訊傳出，德克薩斯大學安德森癌癥研究中心兼任癌癥醫學都免疫學系教授、癌癥醫學部，黑色素瘤腫瘤醫學系教授余嘉誠在會上介紹說：“現今所有的新型治療更多的是處于臨床試驗，我們的目標是將這些方法應用到盡可能多的癌癥種類。在過去的二十年，甚至在過去的五年中，我們已經學到了很多關于如何用T細胞去治療癌癥：發展在實驗室里培養T細胞的方法，使得T細胞在病人體內存活時間長，性能穩定，能有效殺死癌細胞。盡管我們的研究起始于黑色素瘤，皮膚癌的一種，但是我們可以將原理延伸到其它類型的癌癥。要實現這樣的目標，我們需要為T細胞找出那些癌的靶分子，如此我們便可能將我們在一種癌癥上得到的經驗應用到其它種類癌癥。”

德克薩斯大學安德森癌癥研究中心兼任癌癥醫學都免疫學系教授、癌癥醫學部，黑色素瘤腫瘤醫學系教授余嘉誠

癌癥免疫治療中主要有以下策略和方法

余嘉誠教授認為：“首先主要關注的是T細胞，一種血液細胞，它能識別腫瘤細胞上的目標分子，進而殺死腫瘤細胞，繼而激活起免疫系統的其它成分。目前在使用中的T細胞至少有兩種來源。其一，從腫瘤中分離T細胞，但是往往需要經過濃縮才能使用；其二，通過基因工程方法對T細胞受體進行改造后使用；第三種是從病人外周血得到，這樣就不需要取腫瘤組織，也不需要對T細胞進行修飾，只是需要找到特殊的方法分離腫瘤殺傷T細胞。當然還值得一提的是其它的免疫成分也需要關注，它們也具有重要的抗腫瘤功能。”

“魏澤西”事件打擊了中國的投資者信心

本次會議的主持人、上海宇研生物技術有限公司（簡稱“宇研”）總經理張世明博士在接受記者專訪時說：“細胞治療技術給許多疑難病癥的治療，尤其是對癌癥的治療帶來新的希望，但是細胞治療技術的研發和臨床試驗需要大量資金的支持。由于‘魏澤西’事件產生的后續效應，原來無條件準入臨床的細胞治療技術突然被一律叫停，這對于清理細胞治療的混亂現象（市場）雖然必要，但也產生了副作用，由此，極大地動搖了投資者的信心，造成了大量資金退出這個領域或是凍結注入，使細胞治療技術的研發受到很大的打擊，與國際上細胞治療技術的研發和臨床研究正處于如火如荼的旺勢形成極大的反差。”

上海宇研生物技術有限公司總經理張世明博士

張世明以“宇研”為例，介紹了其目前研發企業的狀況。他說：“‘宇研’是一家專業從事細胞治療技術研發的公司，它的前身是中科英達公司，其DC-CIK治療技術源于中科院細胞生物學研究所，通過20余年積累的研究成果，得到國家唯一的DC-CIK治療技術臨床試驗批文。該公司還申請了6項細胞治療技術方面的專利，其中的“用于治療肺癌的CD8毒性T淋巴細胞及其制備方法”已獲得專利證書(zl2013 1 0439121.1)。該專利公開了利用人工構建的昆蟲抗原遞呈細胞的技術結合肺癌腫瘤肽檢定的技術，構建負荷肺癌腫瘤抗原的人工抗原遞呈細胞，體外激活CD8毒性T淋巴細胞，向肺癌細胞發動多靶點的特異攻擊，有效地殺傷肺癌細胞。其技術已經完成了臨床前的實驗，希望能盡快地進入臨床試驗”

讓更多民眾了解真相政府管理部門嚴管市場

海龜博士張世明在曾幾十年在美國從事該領域的研究，他堅信這項技術在國內發展的前景廣闊，于是選擇了“宇研”這家獲得國家唯一的DC-CIK治療技術臨床試驗批文的企業，他說：“首先，普通百姓對細胞治療技術缺乏科學的認識，政府相關部門有必要擴大科普宣傳，否則，會造成誤解與不必要的恐慌；其次國家管理部門應該參照先進國家對細胞技術臨床試驗和應用的管理方法，盡快出臺相關政策規范魚目混雜的市場，為細胞治療技術的科學性正名，重新樹立投資者的信心，推動細胞治療技術研究和應用的進程；同時可以讓細胞治療技術的研發和臨床研究進入規范的軌道，保證給患者提供質量可靠的細胞治療產品。

尊重中國科學家的研究成果

在會上，研究該領域出身的上海市政協副主席李逸平說，“精準醫學既要準確又要個性化，最后還是要得到國家藥監部門和衛生醫療部門的認可，才能完整地、成熟地、正式地用于患者的治療，這個過程非常地艱辛。可喜的是，今天我們看到了中國的科學家，特別是在座的很多的科學家、科技工作者和臨床醫生們孜孜不倦地在努力，進展還是比較迅速的，所以創新的思想和科學工作應當得到社會的廣泛的支持，而科學家和醫務工作者，包括企業、生產者的這方面的成果也應當得到尊重。”

上海市政協副主席李逸平

當前，我國腫瘤免疫治療領域存在整體研發能力參差不齊、相關標準體系不完善、質量體系不健全、成果轉化率低等問題。對于免疫治療，我們要充分認識到其優勢和局限性，以及規范治療在獲得滿意療效中的關鍵意義。免疫治療是一個有明確循證醫學證據的可靠的抗腫瘤治療手段，并不是過時的療法，但需針對適應癥開展規范治療。除臨床上規范治療外，還應當加強行業監管力度、制定嚴格的質控標準、建立嚴格的準入制度、規范臨床試驗與應用，確保我國免疫治療事業健康有序的發展。腫瘤免疫治療具有極大的潛力，甚至有望為腫瘤治療帶來一場革新。我們必須認識到，該領域也還有很多問題亟待解決，但我們相信免疫治療在惡性腫瘤的綜合治療中將發揮重大的作用。

呼吁全社會正確對待給予足夠重視

上海市政協副主席李逸平呼吁說：“我今年來參加此次會議，主要目的就是呼吁全社會對此給予足夠的重視，今天我們這個領域的科學家、科學工作者、醫務人員、醫藥代表以及醫藥企業各方面集聚一堂，在這個領域進行充分地交流探討，一定會迸發出新的思想火花，推進這個領域大踏步地前進，目的只有一個，就是造福于廣大的患者，造福于人類。”

從事免疫細胞和干細胞相關研發和生產者要目標一致充滿信心

中國科學院院士、烏克蘭科學院外籍院士、第三世界科學院院士、中科院上海生物化學與細胞生物學研究所劉新垣在會上說：“精準醫療其實是個既古老又現代的概念。說它古老，是因為長期以來我國中醫藥實踐中的辨證施治、對癥下藥就體現了這個理念；說它現代，是因為我們今天不僅賦予了這樣的理念一個明確的稱謂和更為豐富的內涵，這得益于現代生物醫學的研究成果，尤其是大數據庫的建立，使得精準醫療的實踐有了更為堅實的科學基礎和實現的可能。精準醫療已經成為指導當下及今后生物醫學研究和臨床醫學實踐的準則和努力方向。免疫治療和干細胞治療就是這個大概念指導下的一個具體實踐的領域。不論是從事生物醫學基礎研究的研究人員，還是從事臨床醫學實踐的工作者，或是從事免疫細胞和干細胞相關產品研發和生產的企業家，我堅信，我們的目標是一致的：那就是為了戰勝疾病，提高人類的健康。”

中科院上海生物化學與細胞生物學研究所劉新垣

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腫瘤免疫療法其中很重要的一方面是腫瘤的免疫細胞療法。免疫細胞療法在臨床上的應用從剛開始的LAK療法、 CIK療法、NK療法、DC療法、DC-CIK療法、腫瘤浸潤T細胞療法（TIL）、TCR-T療法，以及到現在的CAR-T療法、CAR-NK療法。各種免疫療法風起云涌，進行的如火如荼，尤其是CAR-T、TCR-T療法。免疫細胞治療要分不同的階段，不同的疾病類型，不同的單位，不能一概而論。雖然現在免疫細胞治療存在這樣那樣的缺陷，不過隨著科技的進步，這項技術也是在不斷的完善。

腫瘤的特異性免疫細胞治療是腫瘤精準治療的一個重要方面，是未來腫瘤治療的方向。它是通過用自體的免疫細胞來調節自身免疫功能，達到清除腫瘤細胞的目的。但是，確定腫瘤特異表達的抗原，提高體外培養的特異性T細胞的數量和減少腫瘤微環境對T細胞的抑制作用是提高這種療法精準性的關鍵。為解決這些關鍵問題：1）首先用多學科方法的聯合應用確定腫瘤抗原肽；2）用確定的腫瘤抗原肽負載到獨特的抗原提呈細胞，再刺激 CD8T細胞產生腫瘤特異的 CTL；3）從腫瘤特異性的 CTL 中克隆高親和性的 TCR 基因；4）用克隆到的 TCR 轉染經基因編輯技術CRISPR/CASE-9 敲除 PD-1 的 T 細胞；5）檢測 TCR-T 的活性。這樣建立起來的 TCR-T 細胞能精確靶向并殺死腫瘤細胞，為腫瘤患者帶來福音。

CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，因為在治療復發難治性急性白血病（r/r B-ALL）取得了顯著而驚人的療效（CR>90%），而被認為是一個顛覆性的有希望根治腫瘤的治療技術。 CAR-T技術在臨床治療B-ALL取得驚喜的治療成果的同時，也出現了一些重要的問題。所以在能臨床推廣CAR-T治療r/r B-ALL前，完善CAR-T技術和治療方案是必須的。

癌癥的溶瘤病毒治療和癌癥的基因治療過去被全球廣泛地進行了研究，但一無所成，至少未取得突破性成果。將抗癌基因加到溶瘤病毒（Oncolytic Virus， OV）（這就是OV-gene）也叫癌癥的靶向基因–病毒治療（簡稱為CTGVT），它將癌癥的基因治療和癌癥的溶瘤病毒治療二者結合起來了，其結果是，CTGVT（OV-gene）的抗癌效果都象是著了魔似的增加了數十近100倍，這是過去無人問津的全新抗癌策略。

免疫檢查點（immune checkpoint）分子在維持自身免疫耐受、調節生理免疫應答的強度和持續時間以避免引起組織損傷方面起著重要作用。然而，腫瘤利用某些免疫檢查點通路以逃避免疫殺傷細胞的攻擊從而產生免疫抵抗性（immune resistance）。因此抑制這些腫瘤免疫逃避相關的免疫檢查點通路可以產生有效的腫瘤免疫治療作用， TIM-3是一種T細胞抑制性受體，許多實驗證明TIM-3可能是一有效的腫瘤免疫治療靶標。在前期臨床實驗中TIM-3特異性單克隆抗體單獨或與PD- 1抗體合用可顯著引起小鼠腫瘤模型中腫瘤的抑制和消退。TIM-3抗體將是一種新的抗腫瘤免疫檢查點特異性抗體藥物。

液體活檢（liquid biopsy）是MIT Technology Review 雜志發布的2015年度十大突破技術之一，有望用于疾病的早期診斷、動態監控、病情追蹤、療效評估和預后判斷，是當前轉化醫學研究的熱門新興領域，并將成為“精準醫療”的重要組成部分。該技術通過提取分析病人血漿中的游離DNA (cell-free DNA， cfDNA)，以無創的方式來獲取診斷生物標志物信息，讓病人擺脫了傳統組織活檢所帶來的痛苦，并可大大提高檢測的靈敏度和準確性，引領疾病診斷進入新的時代。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是嚴重危害人類健康，特別是老年人身體健康和生活質量的重大疾病。目前，AD的治療主要依賴于藥物來延緩認知功能的衰退，效果非常有限。近年來，基于多能干細胞的細胞替代治療在神經退行性疾病上的應用取得一定進展，然而多能干細胞在AD細胞替代治療中的應用還少有研究。已有的研究證實，與認知活動密切相關的基底前腦膽堿能神經元（Basal forebrain cholinergic neuron，BFCN）的功能異常和丟失是導致AD病人認知功能障礙的重要原因，因此BFCN可能具有改善AD認知功能障礙的潛能。該項研究將有助于探討多能干細胞來源的基底前腦膽堿能神經元用于阿爾茲海默病細胞治療的可行性，并為基于多能干細胞的阿爾茲海默病細胞替代治療提供理論依據。