為了延緩衰老，古有求仙問道、煉丹服藥，今有基因編輯、換血養生，實則都是毫無根據的偽科學。日本科學家最近研發出了一種抗衰老疫苗，可以誘使免疫系統選擇性清除衰老細胞，延長生命。

衰老細胞廣泛存在于人、靈長類動物和嚙齒類動物的組織中，并且在人類的年齡相關的疾病，如骨關節炎、肺纖維化、動脈粥樣硬化和阿爾茲海默病患者的組織中都發現了衰老細胞。在之前的研究中，清除衰老細胞（Senolysis療法）是一種非常有前景的抗衰老治療策略，可以改善與小鼠衰老有關的正常和病理變化。然而，大多數抗衰老藥物都會抑制抗凋亡途徑，這就產生了對正常組織的副作用。所以科研人員一直在尋找沒有副作用新的Senolytics療法。

近日，來自日本的眾多研究機構在國際知名期刊Nature Aging上發表了題為“Senolytic vaccination improves normal andpathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice”的研究成果。該研究小組描述了他們開發的疫苗是如何起作用的以及它在用于測試小鼠時的效果。研究表明基于糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）衰老抗原開發的多肽疫苗，可以選擇性清除衰老細胞，改善正常和病理性的衰老相關癥狀，并延長了早衰小鼠的壽命，尤其是雄性小鼠。

為了開發一種更有針對性的、減少脫靶效應的衰老細胞清除療法，研究人員使用衰老的人血管內皮細胞轉錄組數據來尋找具有跨膜結構域的蛋白。通過使用數據分析工具GEO2R和蛋白質的跨膜分析軟件TMHMM2.0，推測了10個存在跨膜區域的基因。在這些基因中，研究人員選擇GPNMB作為候選的seno-抗原基因。因為研究人員在進一步的研究發現，在復制性衰老的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）中，GPNMB的表達顯著增加。研究人員還發現，在老齡小鼠、載脂蛋白E 被敲除的小鼠和高脂飲食小鼠(HFD)的主動脈和隔離內皮細胞中，GPNMB的表達顯著上調，并顯示這種上調與衰老標志物的表達增加有關，比如p53和p21。此外，GPNMB在老年小鼠的其他組織也有上調現象，比如肺、內臟脂肪和骨髓，以及HFD喂養的小鼠的內臟脂肪中。組織學檢查顯示，GPNMB在動脈粥樣硬化患者的血管內皮細胞中表達上調，但在無動脈粥樣硬化患者的細胞中沒有上調。同樣，與無動脈粥樣硬化患者的白細胞相比，動脈粥樣硬化患者的白細胞中GPNMB的表達也明顯增加。這些結果表明，GPNMB可能是用于衰老治療的一個分子靶點。

為了探究GPNMB作為衰老治療的分子靶點的可能性，研究人員建立了轉基因小鼠模型，其中白喉毒素受體（DTR）和熒光素酶在Gpnmb基因位點表達（Gpnmb-DTR-熒光素酶小鼠），這樣可以使研究人員能夠通過監測熒光素酶活性來檢測Gpnmb陽性細胞并通過給予白喉毒素（DT）消除這些細胞。Gpnmb-DTR-熒光素酶小鼠在4至16周齡時以高脂飼料喂養，在12和14周時腹腔注射DT。研究結果與研究人員對HFD小鼠內臟脂肪中Gpnmb表達的western blot分析一致，在16周時對Gpnmb-DTR-熒光素酶小鼠進行分析，在腹部檢測到強烈的熒光素酶信號。相反，給與DT會降低腹部的熒光素酶活性，這種降低與內臟脂肪組織衰老樣變化的改善有關，比如衰老相關的β-半乳糖酶（SA-β-gal）活性的降低以及Cdkn2a和Cdkn1a表達的下調說明了這一點。Gpnmb陽性細胞的缺失也明顯改善了HFD所引起的代謝異常。此外，研究人員建立了具有載脂蛋白E 被敲除的Gpnmb-DTR-熒光素酶小鼠模型，研究結果顯示，Gpnmb陽性細胞的缺失明顯減少了動脈粥樣硬化斑塊的負擔，這進一步證明了GPNMB可能是衰老治療的分子靶點。

在另一個實驗中，研究人員從4周齡開始給載脂蛋白E 被敲除的小鼠喂食HFD，在8周齡時注射Gpnmb疫苗，隨后在16周時進行檢測分析。研究結果顯示，與對照疫苗相比，注射Gpnmb疫苗可明顯減少動脈粥樣硬化，并降低主動脈中依賴Gpnmb的熒光素酶活性。主動脈中促炎癥分子的表達因Gpnmb疫苗接種而下調，同時Gpnmb和細胞周期陰性調節劑的表達也減少。

為了研究接種疫苗對正常衰老的影響，研究人員給中年小鼠（50周齡）注射了Gpnmb疫苗，并在接種疫苗后20周（70周齡）時進行實驗分析。研究結果顯示，在對照組中小鼠總運動量和平均運動速度都隨著年齡的增長而下降，但這些與年齡相關的這些變化在接種Gpnmb疫苗后得到了明顯的改善。為了進一步探索Gpnmb疫苗對壽命的影響，研究人員在10周齡時給Zmpste24敲除小鼠（早衰癥模型）接種疫苗，并評估其存活率。研究結果顯示，在對照組中，所有的老鼠都在30周齡的時候死亡。相比之下，小鼠尤其是雄性小鼠，接種Gpnmb疫苗后其存活率更高。同樣，與對照組小鼠相比，注射Gpnmb疫苗顯著延長了Zmpste24敲除小鼠的中位壽命（雄性小鼠21.7±1.27周vs 27.1±1.53周；雌性小鼠20.5±1.13周vs 23.2±1.46周）。

先前的研究已經驗證了20多種藥物，它們都能選擇性地清除衰老細胞。其中，達沙替尼和槲皮素（D+Q）這兩種衰老劑的組合，已被證明能明顯改善老年小鼠的血管舒縮功能，并緩解肥胖引起的代謝功能障礙。此外，Navitoclax（ABT-263）已被證明可以改善葡萄糖代謝和β細胞功能，同時減少衰老標志物和SASP因子的表達。

研究人員比較了Gpnmb疫苗接種與D+Q和Navitoclax治療對小鼠的影響。研究結果顯示，用D+Q或Navitoclax治療組，p19Arf依賴的熒光素酶活性的增加在腹部被削弱。同樣，Gpnmb疫苗接種抑制了p19Arf依賴性熒光素酶活性的增加，同時抗Gpnmb抗體的滴度增加。此外，內臟脂肪組織中衰老樣表型變化（SA-beta-gal活性的增加和Cdkn2a的上調），小鼠16周齡時在D + Q和Navitoclax組中得到改善，然而這些有益的影響在24周齡時下降了。相反，Gpnmb疫苗接種組持續改善了內臟脂肪組織的衰老樣表型變化。用D+Q或Navitoclax治療可改善葡萄糖不耐受，但24周齡時出現了胰島素抵抗。相反，Gpnmb疫苗接種組對糖代謝的有利影響持續到24周齡。

總之，在這項研究中，研究人員開發的衰老疫苗改善了與衰老有關的正常和病理性的衰老相關癥狀，并延長了早衰小鼠的壽命。研究人員表示，這是一項令人興奮的研究，因為該研究可能為Senolytics療法提供一種全新的策略。