eLife：小分子ISR抑制劑有望讓大腦返老還童

來源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-01-04 13:49:00【大中小】

衰老是所有生物不可避免的過程。隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降是一個(gè)正在浮現(xiàn)的全球性問題。在衰老過程中會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊的蛋白積累，這導(dǎo)致了整合應(yīng)激反應(yīng)（integrated stress response, ISR）的慢性激活，其中ISR是一種進(jìn)化上保守的蛋白穩(wěn)態(tài)程序，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活。藥物類小分子ISR抑制劑（drug-like small molecules ISR inhibitor, ISRIB）已被證實(shí)可以拯救創(chuàng)傷性腦損傷引起的行為和認(rèn)知障礙，類似的方法是否也能減少年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙尚不清楚。

在一項(xiàng)新的研究中，Karen Krukowski等人擴(kuò)展了ISRIB的使用范圍：利用它快速逆轉(zhuǎn)小鼠衰老臨床前模型中的空間記憶缺陷和改善工作記憶。只需每天注射三次ISRIB，年老小鼠就能在放射臂水迷宮（radial arm water maze）中表現(xiàn)更好。這些經(jīng)過ISRIB治療的年老小鼠在用ISRIB治療18天后，在延遲匹配實(shí)驗(yàn)范式（delayed-matching-to-place paradigm）中也表現(xiàn)出了更好的認(rèn)知表現(xiàn)。這些效果在對(duì)照組的年輕小鼠中沒有看到，說明ISRIB誘導(dǎo)的改善是年齡依賴性的。

在細(xì)胞水平上，如全細(xì)胞膜片鉗（whole cell patch clamping）所顯示的那樣，ISRIB能夠拯救固有的神經(jīng)元電生理特性，并恢復(fù)共聚焦成像測(cè)量的脊柱密度。對(duì)從經(jīng)過ISRIB治療的小鼠那里獲得的海馬體進(jìn)行的定量PCR分析表明，干擾素（IFN）相關(guān)的炎癥分子和T細(xì)胞標(biāo)志物減少到與年輕小鼠體內(nèi)相似的濃度。

這些結(jié)果表明，年老大腦可能仍能保持基本的認(rèn)知能力，但可能陷入細(xì)胞應(yīng)激的惡性循環(huán)中。基于ISR的藥物削弱是一種很有希望的策略，可以打破這種惡性循環(huán)，恢復(fù)隨著時(shí)間的推移而被削弱的認(rèn)知能力。

然而，這些ISRIB介導(dǎo)的神經(jīng)效應(yīng)和免疫效應(yīng)僅在雄性小鼠中進(jìn)行了測(cè)試。還需要開展進(jìn)一步的研究工作來探究這些恢復(fù)作用是否也能在雌性小鼠身上觀察到。重要的是，ISRIB是否能夠在生理上與人類更相似的大型動(dòng)物中產(chǎn)生類似的效果還有待觀察。