eLife：小分子ISR抑制劑有望讓大腦返老還童
衰老是所有生物不可避免的過程。隨著預期壽命的延長，與年齡相關的認知能力下降是一個正在浮現的全球性問題。在衰老過程中會出現錯誤折疊的蛋白積累，這導致了整合應激反應（integrated stress response, ISR）的慢性激活，其中ISR是一種進化上保守的蛋白穩態程序，由內質網應激激活。藥物類小分子ISR抑制劑（drug-like small molecules ISR inhibitor, ISRIB）已被證實可以拯救創傷性腦損傷引起的行為和認知障礙，類似的方法是否也能減少年齡相關的認知障礙尚不清楚。
在一項新的研究中，Karen Krukowski等人擴展了ISRIB的使用范圍：利用它快速逆轉小鼠衰老臨床前模型中的空間記憶缺陷和改善工作記憶。只需每天注射三次ISRIB，年老小鼠就能在放射臂水迷宮（radial arm water maze）中表現更好。這些經過ISRIB治療的年老小鼠在用ISRIB治療18天后，在延遲匹配實驗范式（delayed-matching-to-place paradigm）中也表現出了更好的認知表現。這些效果在對照組的年輕小鼠中沒有看到，說明ISRIB誘導的改善是年齡依賴性的。
在細胞水平上，如全細胞膜片鉗（whole cell patch clamping）所顯示的那樣，ISRIB能夠拯救固有的神經元電生理特性，并恢復共聚焦成像測量的脊柱密度。對從經過ISRIB治療的小鼠那里獲得的海馬體進行的定量PCR分析表明，干擾素（IFN）相關的炎癥分子和T細胞標志物減少到與年輕小鼠體內相似的濃度。
這些結果表明，年老大腦可能仍能保持基本的認知能力，但可能陷入細胞應激的惡性循環中?；贗SR的藥物削弱是一種很有希望的策略，可以打破這種惡性循環，恢復隨著時間的推移而被削弱的認知能力。
然而，這些ISRIB介導的神經效應和免疫效應僅在雄性小鼠中進行了測試。還需要開展進一步的研究工作來探究這些恢復作用是否也能在雌性小鼠身上觀察到。重要的是，ISRIB是否能夠在生理上與人類更相似的大型動物中產生類似的效果還有待觀察。
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