肺癌腦轉(zhuǎn)移的新機(jī)制

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-08-21 15:12:00【大中小】

摘要：肺癌腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致高死亡率，但轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制尚不清楚。

2023年8月17日，廣州醫(yī)科大學(xué)何建行及克利夫蘭診所鮑仕登共同通訊在Cancer Cell 在線發(fā)表題為“CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration”的研究論文，該研究表明報道了肺腺癌(ADC)中來自CD44+肺癌干細(xì)胞(CSCs)的血管周細(xì)胞通過G蛋白偶聯(lián)受體124 (GPR124)增強(qiáng)的跨內(nèi)皮遷移(TEM)引起腫瘤腦轉(zhuǎn)移。

在肺ADC中，血管周圍壁龕中的CD44+ CSCs生成了大部分血管周細(xì)胞。CSCs衍生的周細(xì)胞樣細(xì)胞(CD-周細(xì)胞)表現(xiàn)出顯著的TEM能力，可以有效地內(nèi)滲到血管腔內(nèi)，在循環(huán)中存活，外滲到腦實質(zhì)，然后去分化為致瘤性CSCs形成轉(zhuǎn)移灶。CD-周細(xì)胞獨特表達(dá)GPR124，激活Wnt7-β-catenin信號，增強(qiáng)CD-周細(xì)胞的TEM內(nèi)滲和外滲能力，這是腫瘤轉(zhuǎn)移的兩個關(guān)鍵步驟。此外，CD-周細(xì)胞、GPR124或Wnt7-β-catenin信號的選擇性破壞可顯著減少肺ADC的腦和肝轉(zhuǎn)移。該研究揭示了一種未被認(rèn)識的驅(qū)動腫瘤轉(zhuǎn)移的細(xì)胞和分子模式。

圖1 肺腺癌(ADC)中來自CD44+肺癌干細(xì)胞(CSCs)的血管周細(xì)胞通過G蛋白偶聯(lián)受體124 (GPR124)增強(qiáng)的跨內(nèi)皮遷移(TEM)引起腫瘤腦轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。超過90%的癌癥死亡可歸因于轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，有多個連續(xù)的步驟。內(nèi)滲和外滲是癌細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移(trans-endothelial migration, TEM)跨越血管的關(guān)鍵過程。腫瘤轉(zhuǎn)移效率極低。只有那些有能力成功完成所有基本步驟的癌細(xì)胞才能最終導(dǎo)致可檢測的轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移性癌癥中，肺癌在世界范圍內(nèi)的死亡率很高。肺癌占所有腦轉(zhuǎn)移瘤的40-50%。

惡性肺癌在組織學(xué)上分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC，約占85%)和小細(xì)胞肺癌(SCLCs，約占15%)。非小細(xì)胞肺癌主要包括肺腺癌(ADC)、鱗狀細(xì)胞癌(SCC)和大細(xì)胞癌。大約50%的肺癌患者在疾病進(jìn)展過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。盡管近年來在治療原發(fā)性肺癌方面取得了進(jìn)展，但腦轉(zhuǎn)移患者的生存率仍然非常低。腦轉(zhuǎn)移治療的顯著失敗歸因于多種因素，包括腫瘤異質(zhì)性、治療耐藥性和阻斷抗癌藥物有效遞送的血腦屏障(BBB)，但對頻繁腦轉(zhuǎn)移機(jī)制的了解不足是一個明顯的障礙。

與大多數(shù)惡性腫瘤相似，肺ADC具有高度異質(zhì)性，并含有癌癥干細(xì)胞(CSCs)。CSCs通常存在于血管周圍壁龕中，并與腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞和成分相互作用。盡管CD44、ALDH(醛脫氫酶)、CD133 (PROM1)和CD117 (KIT)等幾種上調(diào)標(biāo)記物與肺ADC中的CSC特性相關(guān)，但CD44被廣泛用于識別肺ADC中的CSC。有報道稱，肺ADC中CD44表達(dá)與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)呈正相關(guān)。CSCs是促進(jìn)惡性生長、治療抵抗和腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵癌細(xì)胞。CSCs被提出可能通過EMT重編程促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，但CD44 CSCs究竟如何參與腫瘤轉(zhuǎn)移仍然難以捉摸。

機(jī)理模式圖（圖源自Cancer Cell ）

該研究發(fā)現(xiàn)CD44+ CSC衍生的周細(xì)胞樣細(xì)胞(CD-周細(xì)胞)通過G蛋白偶聯(lián)受體124 (GPR124)介導(dǎo)的Wnt7-β-catenin信號傳導(dǎo)，顯示出強(qiáng)大的TEM內(nèi)滲和外滲能力，從而導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移。總之，該研究揭示了一個未知的細(xì)胞模式和分子機(jī)制驅(qū)動腫瘤轉(zhuǎn)移，特別是肺ADC的腦轉(zhuǎn)移。由于乳腺癌等其他惡性腫瘤也會轉(zhuǎn)移到大腦，因此確定這里確定的機(jī)制是否適用于其他轉(zhuǎn)移性腫瘤將是非常有趣的。該研究為更好地了解腫瘤轉(zhuǎn)移打開了一扇獨特的窗口，也為預(yù)防或減少轉(zhuǎn)移提供了一種治療策略。

[1] CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration