肥胖者的福音！Nature發現脂肪細胞產熱的關鍵蛋白

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-03-02 09:50:00【大中小】

“每逢佳節胖三斤”，今年過年你胖了嗎？肥胖是體內脂肪積聚過多而導致的一種狀態，通常是由于食物攝入過多或機體代謝的改變造成的。人體的胖瘦程度由脂肪細胞的數量和大小決定，體內的脂肪細胞可分為白色和棕色脂肪細胞兩大類，白色脂肪負責儲存多余熱量，棕色脂肪負責分解引發肥胖的白色脂肪。通過激活棕色脂肪細胞產熱，提高機體能耗，已成為治療肥胖及代謝相關疾病的研究熱點。

無意義肌酸循環是指線粒體肌酸激酶將ATP上的高能磷酸鍵轉移到肌酸上，生成磷酸肌酸和ADP，然后磷酸酶水解磷酸肌酸再生肌酸，繼續參與新一輪無效循環的過程。先前研究表明，該環節可以驅動脂肪細胞的產熱呼吸，然而，這種無效循環中的關鍵蛋白還未被確定。

近日，加拿大麥吉爾大學的研究人員在頂級期刊《Nature》上發表了題為“Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat”的文章，揭示了脂肪細胞中調節無意義肌酸循環的關鍵蛋白——肌酸激酶B（CKB），并驗證了CKB對脂肪細胞產熱和生命體代謝的重要作用。

研究人員首先使用同位素法來研究棕色脂肪細胞中的肌酸激酶活性，發現棕色脂肪細胞表現出強大的肌酸激酶活性。并通過定量蛋白組學進一步確定了CKB是棕色脂肪細胞中最豐富的肌酸激酶。
為了進一步研究CKB表達在脂肪細胞中的生理調節作用，研究人員讓小鼠分別暴露在寒冷環境（6℃）和高溫環境（30℃）中，結果發現在冷暴露的棕色脂肪組織中，CKB mRNA 的水平顯著增加，說明CKB參加棕色脂肪細胞的產熱過程。

已有研究證明，脂肪產熱過程受到cAMP調控，通過β3-腎上腺素通路促進。研究人員使用藥理刺激β3-腎上腺素受體發現CKB mRNA的水平明顯增加，這說明CKB表達在cAMP介導的產熱通路下游，并調控CKB蛋白含量的產生。

接下來，研究人員使用shRNAs沉默CKB基因的表達，發現敲低CKB不會影響棕色脂肪細胞的分化，但是會降低細胞的耗氧量，說明CKB主要調節線粒體ATP的降解。同時，敲低CKB不會改變非產熱細胞的呼吸作用，除CKB以外的肌酸激酶也不會改變棕色脂肪細胞的呼吸，說明CKB是有選擇性的調節棕色脂肪細胞的呼吸。定量蛋白組學和亞細胞定位進一步確定了CKB廣泛存在于線粒體中。

隨后，研究人員確定了無意義肌酸循環是產熱脂肪細胞的獨特特征，并驗證了CKB作為脂肪細胞中線粒體肌酸激酶，是無意義肌酸循環所必需的。通過構建敲除CKB基因的小鼠，研究人員發現在飲食量一定的情況下，敲除基因的小鼠積累的脂肪更多，更容易肥胖，而且空腹的血糖更高，胰島素的敏感度也受損。這說明CKB可以促進代謝健康。