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發燒后沒胃口？Nature揭示背后機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2022-06-21 10:17:00【大中小】

摘要：大腦中的一個從未被表征過的神經元群在“操縱”疾病期間的體溫與食欲。

人吃五谷雜糧，誰還沒個生病的時候。眾所周知，我們的身體時時刻刻都在與細菌、病毒等微生物打交道。“我”強，敵就弱；但當敵強時，我們就會體驗“病來如山倒”。

雖然，導致生病的原因五花八門，但我們的身體反應卻基本是固定模式，如發熱、畏寒、食欲不振和疲勞。普遍觀點認為，這是免疫系統發起了防御反擊，從而導致了以發燒為主的一些列令人不快的身體反應。然而，神經科學家表示，這個“鍋”得大腦背。

北京時間6月9日，發表在Nature上的一項最新研究中，來自哈佛大學腦科學中心莊小威教授、駱利群教授等人發現，大腦中的一個從未被表征過的神經元群在“操縱”疾病期間的體溫與食欲（圖1）。

圖1 研究成果（圖源：Nature）

在身體感染期間，大腦會協調進化上的保守行為和生理癥狀。因此，發燒，通常是一種有助于清除病原體的健康反應；但當它演變成高燒時，可能就會帶來危險。食欲不振或口渴的情況也是如此，起初這可能是有益健康的；但持續缺乏營養或水分就會開始阻礙身體康復。

研究人員表示，如果知道這一過程背后的機制，也許可以幫助那些癌癥化療患者。因為，他們的食欲非常差，但醫生卻根本無能為力。這項研究最初的目的是為了觀察自閉癥患者的發燒效應：當發燒時，患者的自閉癥癥狀反而會減輕。因此，研究人員想找到產生發燒的神經元，并將其與參與社交行為的神經元聯系起來。

在這項新研究中，研究人員開始從小鼠的大腦中尋找答案。他們首先在動物的下丘腦發現了一小群神經元，這些神經元以前從未被描述過。下丘腦位于大腦腹面、丘腦的下方，是調節內臟活動和內分泌活動較高級神經中樞所在。這些新發現的神經元除了可以引發包括發燒、食欲下降和胃寒等癥狀外，還能夠直接檢測來自免疫系統分子信號的受體，而這是大多數神經元不具備的能力。該研究第一作者、博士后研究員Jessica Osterhout說：“對我們來說，確立大腦甚至可以感知這些免疫狀態的觀點非常重要。這在以前是很難理解的。”研究人員發現，下丘腦的關鍵區域緊挨著重要的血腦屏障。與血液和外圍免疫系統接觸的血腦屏障細胞被激活，這些非神經細胞分泌細胞因子和趨化因子，反過來又激活了這個新發現的神經元群。

在小鼠實驗中，許多神經元在動物生病時被激活。研究人員將注意力集中在下丘腦腹內側視前區（Ventral posterolateral nucleus，VMPO）大約1000個神經元上，因為它們的位置靠近血腦屏障。為了產生發燒的癥狀，研究人員將模擬細菌或病毒感染的促炎劑脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）或聚肌苷酸注射到小鼠體內，并在2小時后使動物體溫達到峰值（圖2）。

圖2 小鼠神經元實驗（圖源：Nature）

隨后，研究人員使用化學遺傳學和光遺傳學工具來控制和研究小鼠大腦中不同神經元群之間的連通性，還可以根據指令激活或沉默特定神經元，以通過觀察發生的情況來確定它們的功能。研究人員發現，在注射脂多糖（感染）后，12個大腦區域顯示Fos+細胞發生了顯著變化，包括與食欲、代謝、體溫調節、睡眠、壓力，以及痛覺、恐懼和社交互動反應有關的區域（圖3）。

圖3 小鼠神經元實驗（圖源：Nature）

利用化學遺傳學和光遺傳學工具，他們還可以升高動物體溫，增加畏寒行為并減少它們的食欲。研究人員認為，其他疾病行為也可能受到這些神經元活動的影響。

圖4 小鼠神經元實驗（圖源：Nature）

在實驗過程中，他們還注意到，當來自免疫系統的分子發出更多信號時，下丘腦VMPO神經元的活動和激活程度增加。這表明大腦和免疫系統通過旁分泌信號在VMPO神經元及其旁邊的血腦屏障進行交流。旁分泌信號是指分泌到細胞外后只能作用于鄰近細胞的信號分子（圖4）。

Osterhout說：“這一發現擴大了我對神經元如何工作的理解。作為一名神經科學家，我們通常認為神經元是由其他神經元激活的，而不會認為這些旁分泌信號很重要。這些發現改變了我對這個問題的看法。” 總之，這項新研究表明，在感染后下丘腦VMPO神經元對與行為和穩態功能相關的大腦區域的活動產生廣泛影響，并通過直接和間接的突觸連接來調節體溫和食欲。這些結果揭示了VMPO神經元是一個控制中樞，它整合免疫信號來協調多種疾病癥狀以應對感染。有朝一日，科學家可以利用這一機制開發出新的療法，以在我們身體受到感染時快速逆轉疾病過程。

參考資料：

[1]Osterhout JA, Kapoor V, Eichhorn SW, et al. A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness. Nature. 2022 Jun 8. doi: 10.1038/s41586-022-04793-z. Epub ahead of print. PMID: 35676482.