芳香烴受體負向調節抗病毒免疫反應

來源：作者：人氣：-發表時間：2016-05-24 09:53:00【大中小】

芳香烴受體（AHR，Aryl hydrocarbon receptor）是一類能夠感受外界環境中的異質物（xenobiotic）刺激，并介導毒性反應的胞內轉錄調控因子。激活后的AHR能夠調控許多染色體上基因的表達，并促進對異質物的分解。之前的研究發現該信號在細菌感染過程中發揮了十分重要的作用（細菌的特定毒性分子能夠激活AHR并加速其代謝過程）。

AHR能夠參與T細胞、巨噬細胞以及DC的分化與功能

AHR與免疫調節的關系也是一直以來研究的熱點，此前的研究表明AHR能夠參與T細胞、巨噬細胞以及DC的分化與功能，另外，在器官移植后的免疫排斥反應中AHR也具有關鍵的作用。研究發現，利用Dioxin激活小鼠體內的AHR，能夠降低小鼠在病毒感染后的存活率，病毒特異性CD8 T細胞的分化與增殖速率也受到了影響。

另一方面，在腫瘤擴散與炎癥免疫反應過程中，由于色氨酸過氧化酶（TDO)）活性的增強，Kyn等色氨酸代謝產物的含量會明顯上升，這一變化會提高體內調節性T細胞的水平并隨之產生免疫耐受。但這一現象于AHR之間的關系目前知道的有限。

為了探索AHR與抗病毒免疫反應之間的關系，來自日本北海道大學的Akinori Takaoka課題組研究了持續性的AHR激活對抗病毒免疫反應過程中I型干擾素釋放的影響。相關結果發表在最近一期的《nature immunology》雜志上。

首先，作者比較了野生型小鼠與AHR KO小鼠的MEF在病毒感染過程中I型干擾素釋放的差異。結果顯示，相比野生型小鼠，突變體小鼠的干擾素水平有明顯的提高。相反地，突變體小鼠MEF中病毒的剩余載量相比野生型小鼠則明顯下降。作者通過兩種小鼠的BMDM進行試驗，也得出了相似的結果。通過鼻腔注射的方式對小鼠進行肺部病毒感染，在檢測肺積液中細胞因子的表達后，作者們也發現突變體小鼠樣品中I型干擾素的水平高于突變體，相比之下，突變小鼠樣品中的病毒載量則明顯低于對照。此外，作者利用AHR的拮抗劑（CH-223191）對野生型小鼠的MEF進行刺激以阻斷AHR的活性，之后進行病毒感染或者病毒核酸的刺激，結果顯示，AHR的活性被阻斷之后能夠提高胞內I型干擾素的表達量。以上結果表明AHR能夠負向調節細胞抗病毒I型干擾素的釋放。

之后，作者利用AHR的內源性激活劑（Fyn，FICZ）刺激小鼠的MEF，之后進行病毒感染或病毒核算刺激，結果顯示，在加入Fyn等激活劑后，病毒感染等刺激引起的胞內I型干擾素的釋放將會下降，與此相反，如果人為地阻斷Fyn的合成（利用一種能夠抑制TDO活性的化合物）則能夠有效提高I型干擾素的釋放。作為對照，在AHR ko小鼠的MEF中則看不到上述表型。這一結果進一步證明了AHR在受到內源性激活劑的刺激后能夠對抗病毒免疫反應產生負向的調節。

為了搞清楚AHR是直接還是間接地影響I型干擾素的生成，作者利用了一種能夠非特異性抑制蛋白合成的抑制劑（放線菌酮，CHX）。結果顯示，在加入CHX之后，Kyn不再能夠抑制I型干擾素的釋放，這一結果暗示了AHR激活之后可能通過調節其它基因的表達從而產生抑制的效應。之后，作者通過RNAi的手段篩選了可能參與這一信號通路的AHR下游的靶基因，發現一種叫做TIPARP的基因其表達被抑制之后能夠阻斷kyn的效應。

TIPARP能夠編碼一種蛋白質核糖基化酶，同源的另外一個蛋白ZC3HAV1,此前已經被報道參與了抗病毒的免疫反應。通過RT-PCR手段，作者發現Kyn刺激之后TIPARP的表達量得到了提升。而在AHR缺失突變小鼠中TIPARP的表達則完全消失。通過對TIPARP缺失突變的細胞進行直接分析，作者們發現突變體細胞相比野生性細胞在受到病毒感染后I型干擾素的表達量得到了明顯的提升。相比之下，病毒載量則呈相反的趨勢。以上結果表明TIPARP同樣負向調控了抗病毒免疫反應。

原文出處：Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains type I interferon–mediated antiviral innate defense