翻譯中迷失：“危險的”氨基酸如何中止蛋白質合成的延伸

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-01-09 09:53:00【大中小】

摘要：東京工業(yè)大學和兵庫大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白質合成翻譯過程中的一個關鍵步驟，會被真核細胞中含有大量N端天冬氨酸和谷氨酸殘基的氨基酸序列破壞。該團隊的研究結果表明，這些“危險的”氨基酸可以破壞核糖體機制的穩(wěn)定。因此，大多數(shù)蛋白質組傾向于避免在肽序列的N端合并它們，這表明氨基酸分布存在偏差。

生命依賴于核糖體在細胞中合成的幾種蛋白質的精確功能。這種多樣的蛋白質組被稱為蛋白質組，由核糖體中發(fā)生的氨基酸序列的穩(wěn)健翻譯延伸維持。在所有生物體中，確保多肽的新生鏈(氨基酸的長鏈)被拉長而不被分離的翻譯機制是保守的。然而，伸長率不是恒定的。帶正電的新生多肽和帶負電的核糖體RNA之間的相互作用通常會中斷延伸。

研究發(fā)現(xiàn)，在原核生物細胞中，新生的肽鏈不僅破壞了延伸過程，而且破壞了核糖體本身的穩(wěn)定。這種類型的轉換被稱為過早終止內在核糖體失穩(wěn)(IRD)．有證據(jù)表明，IRD主要由n末端富含天冬氨酸和谷氨酸序列的新生多肽觸發(fā)。由于翻譯機制是保守的，研究人員開始懷疑是否在真核生物(如植物、真菌和動物)的細胞中也能看到類似的現(xiàn)象。

圖1 過早翻譯終止對真核細胞蛋白質組的影響（圖源：東京工業(yè)大學）

最近，由東京工業(yè)大學(Tokyo Tech)田口秀樹教授(Hideki Taguchi)領導的日本研究團隊成功地為這個問題提供了一些答案。在他們最近發(fā)表在《自然通訊》上的研究中，該團隊使用出芽酵母細胞和重建的細胞游離翻譯系統(tǒng)來研究真核生物中的IRD現(xiàn)象。“以前的研究已經(jīng)探索了天冬氨酸和谷氨酸序列對細菌核糖體翻譯的影響。然而，關于真核細胞的研究并不多。因此，我們選擇了像酵母這樣的真核生物來研究翻譯的過早終止，以及是否存在任何對抗IRD的機制，”該研究的通訊作者之一田口教授解釋說。

研究發(fā)現(xiàn)在原核生物細胞中，新生的肽鏈破壞了核糖體的穩(wěn)定。

圖2 研究發(fā)現(xiàn)，在原核生物細胞中，新生的肽鏈不僅破壞了延伸過程，而且破壞了核糖體本身的穩(wěn)定。

研究小組發(fā)現(xiàn)，與細菌類似，在酵母細胞的n端區(qū)域富集天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)的新生肽鏈導致IRD在酵母細胞中的翻譯流產(chǎn)。他們還發(fā)現(xiàn)，肽基- trna的積累抑制了缺乏肽基- trna水解酶的酵母的細胞生長，肽基- trna水解酶是一種必需的細胞酶。IRD產(chǎn)生的肽基- trna被肽基- trna水解酶裂解，該酶在核糖體復合物外回收肽基- trna。這些流產(chǎn)肽基trnas的積累是有毒的，因為缺乏這種酶的酵母在ird傾向的序列過表達時不能生長，”田口教授說。

然而，該團隊進行的生物信息學分析揭示了酵母細胞降低IRD風險的獨特方式。他們發(fā)現(xiàn)蛋白質組具有偏倚的氨基酸分布，其中翻譯延伸過程不利于在其n端區(qū)域運行D/E的氨基酸序列。

圖3 N末端區(qū)域中連續(xù)帶負電荷的氨基酸過早終止翻譯（圖源：[1]）

這項研究為真核細胞的延伸動力學和減少蛋白質合成過程中翻譯缺陷的抵消機制提供了新的見解。“了解影響蛋白質組中氨基酸整體使用的因素可以幫助我們提高重組蛋白的表達。這對于生產(chǎn)具有臨床和工業(yè)應用價值的有用蛋白質至關重要，”田口教授總結道。

參考資料：

[1] Nascent peptide-induced translation discontinuation in eukaryotes impacts biased amino acid usage in proteomes


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此文關鍵字：蛋白質合成翻譯

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