GLP-1RA，未來(lái)的藥物界執(zhí)牛耳者

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-08-01 15:00:00【大中小】

糖尿病影響全球約5億人，每年支出超9000億美元，并逐年增長(zhǎng)。GLP-1類似物因其在血糖控制、體重管理和心血管預(yù)后方面的益處，成為重要治療藥物。天然GLP-1半衰期極短，GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）可延長(zhǎng)其半衰期，模仿GLP-1作用，減少心血管事件。

GLP-1受體廣泛分布于全身多個(gè)器官和組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1RA具有多重降糖機(jī)制，如促進(jìn)胰島素生產(chǎn)和分泌、增加胰島素敏感性、抑制胰高血糖素分泌、抑制β-細(xì)胞凋亡、減少肝臟糖輸出、抑制食欲、延緩胃排空和胃腸蠕動(dòng)。此外，在神經(jīng)組織中，GLP-1RA可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抵抗食欲不振、增強(qiáng)記憶力，而在心血管領(lǐng)域，它有助于提升心血管功能并減少炎癥。因此，GLP-1及其受體激動(dòng)劑在糖尿病和代謝相關(guān)疾病治療中具有廣泛的潛在作用。

GLP-1及GLP-1RA的作用機(jī)制

GLP-1是一種肽類激素，通過(guò)腸道釋放，并通過(guò)血腦屏障和與迷走神經(jīng)相互作用來(lái)告知大腦。它激活下丘腦、腦室周圍器官和腦干，包括孤束核（NTS），從而調(diào)節(jié)進(jìn)食、能量/葡萄糖代謝和心血管系統(tǒng)。腸道 L 細(xì)胞主要負(fù)責(zé) GLP-1的產(chǎn)生和分泌。 GLP-1釋放到門靜脈循環(huán)后，被二肽基肽酶(DPP)-4降解。最初分泌的 GLP-1 中只有 25% 到達(dá)肝臟，并在肝臟中發(fā)生進(jìn)一步降解。只有 10%–15% 的 GLP-1 到達(dá)外周靶器官，包括胰腺、大腦、胃腸道 (GI)、肺和心臟。而GLP-1RA能模擬人體天然激素GLP-1，從而幫助調(diào)節(jié)血糖水平。

圖1，GLP-1及GLP-1RA的作用機(jī)制，圖片來(lái)源:PubMed

GLP - 1RA的發(fā)展歷程

1991年，Eng博士從吉拉毒蜥中提取了Exendin-4多肽。2005年，艾塞那肽作為首款GLP-1RA被FDA批準(zhǔn)用于二型糖尿病（T2DM）的治療，但市場(chǎng)份額有限。通過(guò)聚D,L-乳酸-羥基乙酸微球技術(shù)，艾塞那肽被改造為長(zhǎng)效制劑，每周給藥一次。

2009年，利拉魯肽被歐盟批準(zhǔn)，其與人GLP-1高度同源，半衰期長(zhǎng)，因脂肪酰化而具有強(qiáng)抵抗性和低排泄速率。利拉魯肽每日一次給藥，市場(chǎng)反響熱烈。

阿比魯肽和度拉糖肽均為融合蛋白，分別于2014年在美國(guó)上市。阿比魯肽由GLP-1類似物與重組人白蛋白相連，度拉糖肽則由GLP-1類似物與IgG4 Fc片段相連，均延長(zhǎng)了半衰期。

2017年，司美格魯肽獲FDA批準(zhǔn)，其化學(xué)修飾延長(zhǎng)了半衰期，成為療效最佳的GLP-1RA。同時(shí)，口服劑型GLP-1RA也在積極研發(fā)中，如口服司美格魯肽，與N -［8 -（2 - 羥基苯甲酰基）氨基］辛酸鈉（SNAC）共同配制以提高生物利用度。

總之，GLP-1類似物的研發(fā)經(jīng)歷了從短效到長(zhǎng)效、從注射劑到口服劑、多靶點(diǎn)治療的過(guò)程，旨在提高藥物療效和用藥便利性。部分GLP-1RA的序列信息見(jiàn)圖2。

圖2，部分GLP-1RA的序列信息

GLP - 1RA的應(yīng)用領(lǐng)域

除了降糖效果，GLP-1RA還報(bào)道以下臨床應(yīng)用：

1、體重管理：GLP-1RA通過(guò)提升飽腹感并減少食物攝入量，有效促進(jìn)體重減輕，尤其適用于肥胖或超重的糖尿病患者群體。

2、心血管健康保障：GLP-1 RA展現(xiàn)出對(duì)心臟與血管系統(tǒng)的顯著保護(hù)作用。據(jù)研究證實(shí)，其能降低由心血管因素引發(fā)的復(fù)雜死亡風(fēng)險(xiǎn)，包括非致死性心肌梗死等心血管疾病的危害。

3、腎臟功能維護(hù)：GLP-1RA類藥物在改善T2DM患者腎臟健康狀況方面表現(xiàn)出積極效果，具體表現(xiàn)為減少尿白蛋白的排泄量，為腎臟健康帶來(lái)潛在益處。

4、多囊卵巢綜合征的治療探索：鑒于GLP-1RA在減輕體重、改善高雄激素血癥及相關(guān)代謝參數(shù)方面的顯著效果，其已被納入多囊卵巢綜合征（PCOS）治療方案的探索中。

5、T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治療進(jìn)展：研究表明，吡格列酮及部分GLP-1RA藥物（如利拉魯肽、司美格魯肽）在治療脂肪肝方面展現(xiàn)出有效性，能夠減緩纖維化進(jìn)程并降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

有很多適應(yīng)證已進(jìn)入了Ⅳ期臨床試驗(yàn)，一些上市的GLP - 1RA得到了注冊(cè)申請(qǐng)，上市藥物有8種，分別是利拉魯肽、艾塞那肽、司美格魯肽、度拉糖肽、利司那肽、阿比魯肽、貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽。其適應(yīng)證以治療糖尿病和減重的為主。

產(chǎn)品信息

產(chǎn)品名稱	級(jí)別	規(guī)格	CAS號(hào)
阿必魯泰，Albiglutide Fragment	醫(yī)藥級(jí)	5mg、100mg、1g	782500-75-8

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