GLP-1RA，未來的藥物界執牛耳者

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-08-01 15:00:00【大中小】

糖尿病影響全球約5億人，每年支出超9000億美元，并逐年增長。GLP-1類似物因其在血糖控制、體重管理和心血管預后方面的益處，成為重要治療藥物。天然GLP-1半衰期極短，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）可延長其半衰期，模仿GLP-1作用，減少心血管事件。

GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官和組織，包括中樞神經系統、胃腸道、心血管系統、肝脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1RA具有多重降糖機制，如促進胰島素生產和分泌、增加胰島素敏感性、抑制胰高血糖素分泌、抑制β-細胞凋亡、減少肝臟糖輸出、抑制食欲、延緩胃排空和胃腸蠕動。此外，在神經組織中，GLP-1RA可以保護神經細胞、抵抗食欲不振、增強記憶力，而在心血管領域，它有助于提升心血管功能并減少炎癥。因此，GLP-1及其受體激動劑在糖尿病和代謝相關疾病治療中具有廣泛的潛在作用。

GLP-1及GLP-1RA的作用機制

GLP-1是一種肽類激素，通過腸道釋放，并通過血腦屏障和與迷走神經相互作用來告知大腦。它激活下丘腦、腦室周圍器官和腦干，包括孤束核（NTS），從而調節進食、能量/葡萄糖代謝和心血管系統。腸道 L 細胞主要負責 GLP-1的產生和分泌。 GLP-1釋放到門靜脈循環后，被二肽基肽酶(DPP)-4降解。最初分泌的 GLP-1 中只有 25% 到達肝臟，并在肝臟中發生進一步降解。只有 10%–15% 的 GLP-1 到達外周靶器官，包括胰腺、大腦、胃腸道 (GI)、肺和心臟。而GLP-1RA能模擬人體天然激素GLP-1，從而幫助調節血糖水平。

圖1，GLP-1及GLP-1RA的作用機制，圖片來源:PubMed

GLP - 1RA的發展歷程

1991年，Eng博士從吉拉毒蜥中提取了Exendin-4多肽。2005年，艾塞那肽作為首款GLP-1RA被FDA批準用于二型糖尿病（T2DM）的治療，但市場份額有限。通過聚D,L-乳酸-羥基乙酸微球技術，艾塞那肽被改造為長效制劑，每周給藥一次。

2009年，利拉魯肽被歐盟批準，其與人GLP-1高度同源，半衰期長，因脂肪酰化而具有強抵抗性和低排泄速率。利拉魯肽每日一次給藥，市場反響熱烈。

阿比魯肽和度拉糖肽均為融合蛋白，分別于2014年在美國上市。阿比魯肽由GLP-1類似物與重組人白蛋白相連，度拉糖肽則由GLP-1類似物與IgG4 Fc片段相連，均延長了半衰期。

2017年，司美格魯肽獲FDA批準，其化學修飾延長了半衰期，成為療效最佳的GLP-1RA。同時，口服劑型GLP-1RA也在積極研發中，如口服司美格魯肽，與N -［8 -（2 - 羥基苯甲酰基）氨基］辛酸鈉（SNAC）共同配制以提高生物利用度。

總之，GLP-1類似物的研發經歷了從短效到長效、從注射劑到口服劑、多靶點治療的過程，旨在提高藥物療效和用藥便利性。部分GLP-1RA的序列信息見圖2。

圖2，部分GLP-1RA的序列信息

GLP - 1RA的應用領域

除了降糖效果，GLP-1RA還報道以下臨床應用：

1、體重管理：GLP-1RA通過提升飽腹感并減少食物攝入量，有效促進體重減輕，尤其適用于肥胖或超重的糖尿病患者群體。

2、心血管健康保障：GLP-1 RA展現出對心臟與血管系統的顯著保護作用。據研究證實，其能降低由心血管因素引發的復雜死亡風險，包括非致死性心肌梗死等心血管疾病的危害。

3、腎臟功能維護：GLP-1RA類藥物在改善T2DM患者腎臟健康狀況方面表現出積極效果，具體表現為減少尿白蛋白的排泄量，為腎臟健康帶來潛在益處。

4、多囊卵巢綜合征的治療探索：鑒于GLP-1RA在減輕體重、改善高雄激素血癥及相關代謝參數方面的顯著效果，其已被納入多囊卵巢綜合征（PCOS）治療方案的探索中。

5、T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治療進展：研究表明，吡格列酮及部分GLP-1RA藥物（如利拉魯肽、司美格魯肽）在治療脂肪肝方面展現出有效性，能夠減緩纖維化進程并降低心血管風險。

有很多適應證已進入了Ⅳ期臨床試驗，一些上市的GLP - 1RA得到了注冊申請，上市藥物有8種，分別是利拉魯肽、艾塞那肽、司美格魯肽、度拉糖肽、利司那肽、阿比魯肽、貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽。其適應證以治療糖尿病和減重的為主。

產品信息

產品名稱	級別	規格	CAS號
阿必魯泰，Albiglutide Fragment	醫藥級	5mg、100mg、1g	782500-75-8

參考文獻

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