感染318天，體內(nèi)變異40次！最長COVID-19病例揭示新冠病毒的“超級進化史”

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-08-05 13:09:00【大中小】

當新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）肺炎（COVID-19）疫情最初在全球蔓延之時，幾乎所有人都期待著疫苗和藥物盡快問世，從而終結(jié)這場疫情。然而，隨著病毒的不斷變異，具有更高傳染性或更致命的突變毒株層出不窮，這場抗疫遠未達到終點。

根據(jù)美國疾病控制與預防中心 (CDC) 內(nèi)部報告，Delta突變株基礎傳染值（R0）達5-9.5，遠超過原始毒株1.5-3.5的數(shù)值，傳播速度與水痘相當。與此同時，疫苗也難以阻擋病毒的腳步，1.62 億接種了疫苗的美國人中每周約有 35,000 例有癥狀的突破性感染，疫苗接種者感染Delta毒株的風險僅比未接種者降低3倍。

體液免疫和細胞免疫是人體對抗外來病毒入侵的兩條重要防線，也是新冠疫苗起作用的兩條重要途徑。其中體液免疫機制能夠識別和捕捉體液中的病毒并予以消滅；而細胞免疫則是人體的最后一條防線，主要由T細胞來“追殺”第一條防線外的“漏網(wǎng)之魚”。先前的研究表明，大部分的病毒突變是在缺乏體液免疫反應的情況下累積的，而關于細胞免疫在病毒進化方面的作用的研究仍然較少。

近日，俄羅斯Smorodintsev流感研究所及Skoltech大學等處的研究人員共同在預印本平臺《Research Square》發(fā)表了一篇題為“ SARS-CoV-2 escape from cytotoxic T cells during long-term COVID-19 ”的文章，通過對一名感染SARS-CoV-2長達318 天的免疫功能低下的癌癥患者的數(shù)據(jù)進行分析，揭示了病毒突變以逃避細胞免疫的機制。

doi.org/10.21203/rs.3.rs-750741/v1

這項報告提到的主人公是一位被診斷為晚期非霍奇金彌漫性大B細胞淋巴瘤的女性患者，于2020年4月17日首次被檢測出SARS-CoV-2陽性，并且感染狀態(tài)持續(xù)到2021年3月。感染期間，患者曾兩度發(fā)展為重癥COVID-19，持續(xù)時間分別為3個月和2個月，并且研究人員在這兩個時期從患者6個鼻咽拭子樣本中分離出了活病毒。

對這6個鼻咽拭子樣本的基因測序結(jié)果表明，導致這名患者兩度陷入重癥狀態(tài)的是同一譜系的毒株。病毒在患者體內(nèi)不斷變異，最終積累了40 個突變，遠超一般人群中SARS-CoV-2的進化率，說明病毒已經(jīng)適應了人體環(huán)境。這些突變分布在整個病毒基因組中，影響了26個病毒基因中的18個，其中有8個突變發(fā)生在刺突（S）蛋白基因上。

SARS-CoV-2在患者體內(nèi)不斷進化以適應內(nèi)部環(huán)境

令人疑惑的是，由于這位患者接受了包括利妥昔單抗在內(nèi)的幾種不同方案下的多個化療周期，這導致患者的體液免疫幾乎“失靈”，既然如此，為何病毒仍然會發(fā)生如此多的突變？難道是為了躲避細胞免疫嗎機制？

流式細胞術分析顯示，研究人員確實在患者處于重癥COVID-19期間檢測到了明顯的SARS-CoV-2特異性T細胞反應。而在進一步分析中，研究人員探究了累積的突變是否影響了同種異體抗原HLA的呈遞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有12 個獲得性突變降低或阻止了HLA I類等位基因的表達，后者為CD8+T細胞的協(xié)同刺激分子，表明病毒突變造成了SARS-CoV-2對CD8+ T細胞的免疫逃逸，導致T細胞反應效率低下。

T細胞逃逸突變的群體水平效應

這些結(jié)果表明，宿主內(nèi)進化確實能夠促進SARS-CoV-2對細胞毒性T淋巴細胞的逃逸，這可能是SARS-CoV-2進化過程中一個被低估的因素，應引起重視。

該報告的作者、Skoltech大學的Georgii Bazykin說：“考慮到最近廣泛傳播的SARS-CoV-2變異株，它們的起源可能有些不尋常。當這種變異株開始醞釀時，通常會迅速累積多個突變，就像我們在這項研究中看到的病毒在免疫抑制個體內(nèi)進化一樣。這可能意味著，一些特殊病例會成為病毒的‘健身房’，使其更好地進化以適應感染人體所需要的體征。盡管我們這項報告中的突變毒株并未流傳出去，但也說明病毒進化的鍛煉場所比我們想象的更具有多樣性。”