個體化癌癥疫苗有望改善癌癥的治療方式

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-03-15 10:22:00【大中小】

癌細胞的DNA在不停地發生突變，與此同時，它們也會產生一些內部多肽序列發生微小改變的蛋白質。就如同我們體內的每一個細胞都會遞呈一部分多肽給免疫系統來認定它們是“自己人”，癌細胞會遞呈它們錯誤的新多肽（或新抗原），揭示它們的外來屬性或“異己分子”。在接收了這些新抗原后，免疫系統的樹突細胞（DGs）可以啟動強大的T細胞響應來攻擊那些表達它們的癌細胞。

圖片來源：生物谷

致力于癌癥研究的科研人員認識到了這種新抗原作為疫苗靶點的潛質，在人類臨床試驗早期以及動物模型中，他們成功鑒別并創造了新抗原的雞尾酒來免疫患者抗擊他們自身的癌癥。生成有效的疫苗依然是一個有挑戰的繁重的工作，因為疫苗所包含的新抗原經常需要復雜的化學或物理修飾，并且，新抗原會快速的被從體內清除，這極大的限制了他們遞呈到DCs。

在一項最近來自于哈佛大學威斯研究所的研究中向我們描述了一種疫苗，它使用了裝載了腫瘤表達多肽的可注射支架。在小鼠模型中，這種疫苗表現出了消除大的腫瘤以及腫瘤轉移的能力，并產生了未來抗拒腫瘤的記憶力和強烈的協同檢查點治療。協同檢查點治療是另外一種免疫治療方法，臨床上用于重新激發癌癥患者衰弱的抗腫瘤免疫力。

“在免疫療法中使用新抗原的熱情很高，因為在個體化腫瘤治療中它們越來越可靠了。我們的材料方法能夠在單個支架上非常容易且高效地混合和匹配預測的新抗原。這種支架可以作為遞送的工具進入現有的管線提供更有效的癌癥個體化治療，”研究的領導者威斯研究所的核心成員David Mooney博士表示。

該團隊利用了他們以前開發由微孔介孔硅棒（MSR）制成的可編程生物材料，這種材料可以被注射到皮下，在那里它們可以自組裝成一個三維的支架，能夠吸引和刺激DCs。在他們的新研究中，他們使用聚乙烯亞胺（PEI）對MSRs進行了包被，這是一種聚合物此前經常用于向細胞內運送DNA和蛋白質，被推測具有免疫刺激作用。

“這使得我們能夠有兩個收獲：它能夠準備好同時吸引多種肽，不需要進一步修飾它們的內在屬性；在小鼠模型中，支架與多肽一起被DCs捕獲后，PEI提升了DCs的刺激作用并隨后觸發了腫瘤介導的T細胞免疫應答，”研究的第一作者Aileen Li表示。

加入了PEI包被后，疫苗也包含了幫助他們吸引DCs并提升免疫功能的元素。與沒有PEI的疫苗對照，團隊發現它們在激活DCs群體方面的效率確實更高，刺激它們對周圍淋巴結中T細胞的響應，并驅動能能夠識別特異性腫瘤的循環性殺傷T細胞的產生。

為了提高策略的臨床潛力，這些進展也杯轉移到與臨床更相關的腫瘤模型小鼠上，這一部分研究是由Kai Wucherpfennig領導的合作團隊完成的，團隊來自丹娜-法伯癌癥研究所的癌癥免疫學和病毒學部門。

首先，他們設計了一款疫苗，遞呈一個稱為E7的腫瘤蛋白模型，這款蛋白來自人類HPV病毒，可以引發宮頸癌和其它癌癥。令人印象深刻的是，單次注射疫苗就可以引發小鼠體內HPV腫瘤快速的完全清除，80%的動物可以生活超過150天。相比之下，未經治療的動物由于癌癥活不過30天，而沒有PEI的對照組和傳統形式的疫苗僅能起到一半兒的疫苗強度。甚至在注射6個月之后，具有PEI免疫的動物依然可以摧毀腫瘤細胞，表明他們已經形成了對腫瘤的強大免疫記憶。

研究小組通過對更有攻擊性和難以治療的腫瘤模型進行研究，更深入地模擬了潛在的未來新抗原方法。“我們使用了5個最近在小鼠黑色素瘤、結直腸腫瘤中發現的新抗原，與生物材料支架結合，并發現與現有的多重注射方式相比，新方法中單次注射疫苗就可以有效地清除腫瘤轉移并提供強大的免疫反應，”Li指出，“當與免疫檢查點治療相結合時，這種方法可以廣泛地激活殺傷T細胞的腫瘤，這種方法產生了一種協同作用，使疫苗和檢查點療法的效果得到提高。不同的免疫檢查點療法目前在臨床中進行，但它們對許多患者和腫瘤的影響仍然很弱。研究小組認為，將它們與生物材料支持的新抗原方法相結合，可以更有效地治療許多患者。

“這種新的基于生物材料的癌癥疫苗療法具有巨大的臨床潛力，因為通過利用讓它們顯著提高了我們攻擊腫瘤的能力。”這是免疫腫瘤學領域的一個激動人心的下一步，”威斯研究所的創始主任Donald Ingber說。