干細胞研究及臨床轉化中的倫理問題淺析

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-07-24 13:21:00【大中小】

自人類與靈長類的近親們分道揚鑣起，人類作為一個獨特的物種，開啟了一條截然不同的演化路徑。隨著科技進步和生產力水平的提高，人類壽命逐漸擺脫饑荒、瘟疫、戰亂等歷史上造成人口急劇減少因素的影響，人口總量及平均壽命顯著增加。衰老及伴隨的各種退行性疾病逐漸成為影響人類壽命及生活質量的制約因素。以干細胞技術為核心的再生醫學正是在這種背景下應運而生。

俗話說，科技是一把雙刃劍。歷史上每次技術創新（尤其是跟人類健康有關的醫療技術）都引起很多新的倫理問題，干細胞技術也不例外。下面，小編簡單總結全球（包括國內）對干細胞研究及臨床轉化中倫理問題的認識，并談談個人的理解。

一、胚胎干細胞等胚胎研究的必要性

人類的正常發育過程好比一個特殊的計時器，一旦按下啟動按鈕就無法停止。胚胎干細胞技術的發明好比給這個計時器裝了一個暫停按鈕，讓人類得以從早期胚胎中提取細胞（通常是內細胞團），經過體外培養得到可以一直傳代擴增的胚胎干細胞系。胚胎干細胞經過誘導，可以分化成人體任何一種細胞。因此，胚胎干細胞技術的發明理論上為器官移植等替代治療技術提供源源不斷的種子細胞來源。1981年，小鼠胚胎干細胞系首先成功建立，這項技術的發明人之一英國科學家馬丁·埃文斯于2007年獲得諾貝爾獎；1998年，人類胚胎干細胞系成功建立，小編預測發明人美國科學家詹姆斯·湯姆森有望獲得諾貝爾獎，前提是胚胎干細胞產品成功獲批上市，這一天也許5-10年就能到來。

2006年，日本科學家山中伸彌發明iPS技術。iPS細胞在很多方面和胚胎干細胞很類似，特別是關鍵的四倍體發育實驗結果（2009年由周琪院士、高紹榮等團隊分別報道）。由于iPS細胞可以從體細胞重編程獲得，繞開了胚胎干細胞建系過程中利用早期胚胎（盡管這些胚胎通常都是IVF手術剩余的無用材料）這一步，大大降低了倫理方面的爭議。因此，ips技術誕生伊始，就受到科學界及社會的追捧。山中伸彌本人也憑借這項發明獲得2012年的諾貝爾獎。

然而，隨著研究的深入，科學家逐漸意識到iPS細胞盡管和胚胎干細胞無限接近（類似程度取決于誘導iPS細胞的技術及單個iPS細胞系的質量，需要大量的鑒定工作，而且目前缺少絕對可靠的區分標準），二者之間并不能畫等號。另外，不同體細胞來源的iPS細胞，在分化潛能上有所不同，即表觀遺傳記憶現象。因此，現階段就聲稱ips技術可以完全取代胚胎干細胞研究，為時尚早。

目前科學家已經發明了不破壞胚胎，從單個細胞建立胚胎干細胞系的技術（2008年，Chung et al）。只是實際情況中，這一技術的價值并不大，除了倫理上的考量。一般胚胎干細胞建系的材料來自IVF剩余胚胎，從這些胚胎中分離單個細胞建系，剩余的胚胎部分通常沒其他用途。這一技術目前最大的醫學價值是產前診斷，即從IVF胚胎中取一個細胞進行基因檢測，剩余胚胎部分仍能正常發育成個體。

因此，在2016版的《ISSCR干細胞研究和臨床轉化指南》中這樣寫道：干細胞研究在提升我們對人類發育和疾病的理解方面有巨大前景；要研究解決與人類發育早期階段相關的問題，建立某些類型的多能干細胞系，則必須研究人類胚胎。ISSCR堅持認為，在嚴格的科學和倫理監管下，對植入前人類胚胎的科學研究在倫理上是允許的，特別在人類發育、遺傳和染色體疾病、人類生殖和新型疾病治療方法等領域。小編認為十分客觀和中肯。

二、倫理指導原則

小編認為，目前國際上關于干細胞研究及臨床轉化中倫理問題的規范，最全面的當屬國際干細胞研究學會（ISSCR）公布的指南。ISSCR先后于2006年及2008年公布了《人類胚胎干細胞研究規范指南2006》和《干細胞臨床轉化指南》，并于2016年將二者合并，公布了《干細胞研究和臨床轉化指南》。《指南》分為五部分，第一部分是基本倫理原則，第四部分關于媒體報道，第五部分關于標準制定，核心是第二部分的胚胎干細胞相關研究及第三部分的臨床轉化。

通篇讀下來，小編的感受是《指南》的起草遵循國際基本倫理原則及主要國家關于胚胎干細胞相關研究的規定，十分專業和合理，可以作為各個國家制定相應法規的參考。如《指南》第一部分規定，臨床試驗永遠不能因對未來患者的受益承諾而無視當下研究受試者的福利；有效的知情同意權，這意味著無論是在研究還是治療情況下，都應該給參與者提供準確信息，讓其了解相關風險，以及基于干細胞的新的干預的證據狀態。盡管干細胞有著巨大的應用前景，在研究階段仍要優先考慮受試者的福利，不能拿這部分先行者當“小白鼠”。

在人類胚胎研究的可容許性及嚴格的科學和倫理監管要求方面，ISSCR的立場與其他相關組織的政策聲明是一致的，包括美國生殖醫學學會（美國生殖醫學學會倫理委員會，2013）、歐洲人類生殖及胚胎學會（ESHRE倫理和法律工作組，2001）、美國婦產科醫師學會（2006）、英國人類受精與胚胎學管理局（2008）。關于干細胞治療臨床試驗，必須遵循國際公認的關于倫理設計、臨床試驗開展以及受試者保護的原則（包括美國衛生，教育和社會福利部，1979；歐盟歐洲議會和理事會，2001；世界醫學學會，1964）。主要要求包括有充分的臨床前數據，獨立的監管和同行評議，公平的受試者選擇，知情同意，研究受試者的監察，研究實施的審核，以及臨床試驗的注冊和報告。

對于是否有必要成立專門的倫理委員會，ISSCR的態度比較開放。以EMRO流程為例（包含對人類胚胎干細胞研究的監管，以及對一些并不特別需要獲取干細胞的研究的監管），可以在機構、地方、地區、國家或國際層面單獨開展，也可以多層面聯合開展，而且并不需要單獨的、專門的委員會來執行，但前提是整個審查流程有效、公正、嚴格。

三、胚胎研究倫理關鍵點分析

關于胚胎干細胞相關研究，ISSCR將其分為3類。這3類中，第1類無需審查；第2類需要審查后才能開展；第3類禁止研究。

第1類基于已有人胚胎干細胞系的研究，由于之前已經通過倫理審查，因此這里不再需要額外審查；另外，關于重編程的研究，只要理論上得到的細胞不具備發育成人類胚胎的能力，則無需審查。第2點背后的技術邏輯是全能細胞和多能細胞的區別。胚胎干細胞屬于多能干細胞，正常情況下不能發育成滋養外胚層，光憑自身無法形成人類胚胎；而全能細胞具備分化成胚胎和胚外組織的能力。因此，不是所有的重編程研究都沒有倫理爭議。

第2類包括8條，根據內容又可分為3塊。前3條屬于研究材料的獲得，包括胚胎和配子；第4條涉及在胚胎和配子上進行基因修飾，例如2015年中山大學教授黃軍就進行的CRISPR/Cas9修飾人類胚胎的研究；第5-8條包括胚胎干細胞建系、全能細胞研究、人胚胎體外發育及混合胚胎研究，這幾條研究的紅線是體外發育的胚胎形成原條或生殖細胞，目前國際上的共識是時間不能超過14天。

第3類跟第2類在內容上互補，進一步細化各類研究的紅線，可以分為兩塊。一塊是胚胎分化成原條或生殖細胞，無論是通過體外培養、子宮外或非人類子宮內發育、嵌合體的技術手段（分別對應1、2、5條）；第二塊是經過基因修飾的卵子的體內發育，包括替換整個基因組（核移植，即克隆人）或修飾某個基因。

隨著技術的進步，ISSCR又對兩類新技術做出規定，包括基因修飾和嵌合體研究。通過CRISPR/Cas9等基因修飾技術，理論上可以徹底治愈各類遺傳病。然而，這類技術尚不成熟，而且有被濫用的風險（如通過優化基因得到超級人類），因此ISSCR目前對這類研究持否定態度。對于另一種治療手段（線粒體替代療法），由于采用完全不同的方法并且不需要直接對核基因組進行修改，ISSCR持支持態度，并且國際上（英國等國家）已有成功應用的報道。另一類研究是通過人類全能或者多能細胞與動物宿主進行融合以實現中樞神經系統或生殖系的嵌合，需要專門的研究監管，背后的邏輯是很難定義這類人-動物嵌合體的屬性。

四、臨床轉化倫理關鍵點分析

臨床轉化這部分最核心的問題有兩類，一類是治療細胞的來源，另一類是臨床試驗的設計。

關于生物材料的獲取，總的指導原則是所有用于人類胚胎和干細胞研究的配子、胚胎和體細胞在獲取前必須進行嚴格的審查。另外，如果研究人員從組織樣本庫中獲得體細胞，知情同意書不是必須的，因為在捐獻者決定將相關生物材料捐給組織樣本庫的環節中，已經簽署了知情同意書，樣本庫要做的就是根據知情同意書中規定的應用范圍獨立或通過合作的形式開展基礎和轉化研究。《指南》建議，對于進行同種異體使用的細胞捐贈，捐贈者需要簽署書面的合法有效的知情同意書，同意書應涵蓋：在合適條件下潛在研究及治療的應用、意外發現的反饋、研究成果潛在的商業應用以及其他問題所適用的條款。2017年8月，中國細胞生物學學會干細胞生物學分會發布《干細胞通用要求》，對于知情同意書范圍做出相似規定，符合國際慣例，有利于推動研究成果轉化。

關于生物材料捐獻，最棘手的問題是捐贈者補償。完全不給予補償顯然不合理，而補償的方式和標準必須拿捏得恰到好處，稍有不慎就會有買賣人體器官之嫌。目前國際通用的原則是：對于選擇提供用于研究的儲存組織的個人，不應該在他們決定參加研究之前對樣本儲存的費用給予報銷，杜絕捐贈和獲利間的聯系；對于獲取用于研究的新鮮體細胞和精子的情況，在審查流程中可以確定對捐贈者實際花費的報銷，不得為捐贈者提供超出實際費用的支付或者任何形式的利益，也是為了避免補償標準超出實際花費，導致捐贈者為了經濟利益作出捐贈決定。

對于臨床轉化，《指南》規定獲批前臨床試驗的任何階段都需要知情同意流程，尤其對于早期干細胞治療，應盡量避免受試者對試驗結果過于樂觀，并消除對治療效果的誤解。另外，早期治療的首要考慮因素是安全性，其次才是療效；對新治療手段的初始測試應控制在低風險下進行，即使研究很可能得到治療效果，也不能直接升級到更高風險的測試條件。特殊情況下，臨床醫生與臨床科學家可以考慮為極少數患者提供在常規臨床試驗之外的、未經證實的干細胞治療，但必須嚴格遵守《指南》所列舉的高度約束性規定。

五、小結

干細胞研究與轉化在生物醫學上有廣闊的應用前景。然而對于任何新技術，必須嚴格監管。一旦濫用，就會打開潘多拉魔盒，結果很難掌控，甚至有可能帶來一場人道主義災難！

參考文獻

1.《干細胞研究和臨床轉化指南》（2016，ISSCR）

2.《干細胞通用要求》（2017，中國細胞生物學學會干細胞生物學分會）