干細胞治療心臟病受阻？來看看最新的細胞模擬微粒！

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-04-24 12:37:00【大中小】

在組織再生領域，干細胞療法有著光明的前景。機體可通過直接和間接的機制對細胞治療的效果進行調節。然而，干細胞治療在臨床中的應用中仍具有局限性，包括體內存活率低、致癌風險高、靶向性差、存放時間短。針對干細胞的這些不足，美國北卡羅來納大學教堂山分校生物醫學工程系的終身教授程柯研發出了一種細胞模擬微粒。這項新的技術有望帶來干細胞治療領域的革新。

在全世界范圍內，心血管疾病的發病率和死亡率一直居高不下。它的治療費用也為全球帶來了沉重的經濟負擔。缺血性心臟病（IHD），包括心肌梗死，是一種尤為嚴重的心血管疾病。血供不足可導致心肌永久性或漸進性損傷，進而發展成為心力衰竭。

利用相關藥物進行干預，能夠改善心衰患者的預后，但對于縮小心肌組織上的疤痕無能為力。心臟移植也常受限于捐獻數量不足。再生醫學的出現，為干細胞療法贏得了高度關注，也讓人們對其在IHD治療中的應用寄予厚望。

已有報道發現，多種干細胞與IHD中的心肌修復相關。然而，心臟移植后的干細胞分化以及旁分泌治療收效甚微，或者需要很長的時間才顯示出些許效果。這與臨床前研究取得的、令人興奮的進展形成了鮮明對比。我們不禁要問：干細胞用于心臟病治療真的無效嗎？為了改善患者的預后，我們還應該做些什么？

干細胞用于心臟修復需突破的瓶頸

致癌性：胚胎干細胞和誘導性多能干細胞都有較高的致癌風險，相對來講，成體干細胞安全一些。然而，干細胞是來源于活體的制劑，它的致癌風險不容小視。

免疫原性：患者的免疫不耐受，是影響干細胞治療效果的另一個重要因素。使用自身細胞不會產生排異反應，但是改造自身細胞十分耗時且費用高昂。而且，改造干細胞的過程中也會產生免疫問題。

存活率：干細胞注入人體后存活率很低，這限制了它的長期療效。貧血的局部環境和再灌注損傷阻礙了干細胞的存活。更不利的是，再灌注過程會讓活性氧和炎癥細胞對心臟造成繼發性損傷。

組織靶向性：直接將細胞注入損傷組織通常需要進行開胸手術，對輕中度心臟病患者而言十分不合適。血管內輸送的方式更安全，然而如何將細胞定向輸送到損傷的組織，是當前需要解決的問題。

存放/運輸穩定性：凍融過程也會對細胞活性造成影響。干細胞來源于活體，在應用于臨床前需妥善保存。即取即用的可能性微乎其微。

目前采用的解決方案

存活率：多次注射可保證患者體內始終存在一定數量的干細胞，保證有足夠的旁分泌因子參與心臟的修復。然而，反復注射會帶來風險，尤其是心肌內和冠狀動脈內等侵入性的注射途徑。建議進行靜脈注射，通過血液輸送干細胞至靶器官。或將這些細胞封裝在生物材料中，這樣可以延長細胞的存活時間、減弱免疫反應。還可將治療用干細胞固定在心臟表面。使用水凝膠和心臟補片在心臟表面固定干細胞通常需要進行開胸手術，這限制了它們的廣泛使用。然而，對于晚期心力衰竭患者和/或需要開胸手術的患者而言，其獲益/風險比較高。

致癌性/免疫原性：目前，我們建議采用無細胞藥物代替干細胞用于心臟修復。包括成體干細胞在內的多種細胞可分泌外泌體，它包含了干細胞的活性成分（mRNA、miRNA、蛋白質）。而它促進心臟細胞再生的潛能已得到多個研究團隊的證實。然而，外泌體的提取無統一的標準，我們只能從干細胞條件培養基中獲取少量外泌體。

新的解決方法：細胞模擬微粒（Cell Mimicking Microparticles, CMMP）

最近，北卡羅萊納大學教堂山分校的程柯教授與鄭州大學第一附屬醫院的張金盈教授合作，研發出了一種可用于心臟修復的“細胞模擬微粒”。它使用生物可降解&可相容的聚乳酸-羥基乙酸共聚物作骨架，采用雙乳化法，將干細胞分泌因子裝入聚合物內，形成藥物控釋微粒。它外面包裹了心臟干細胞膜。

圖1：CMMP的制備。A：闡述了CMMP的制備過程及其在心臟修復過程中的應用。B：CMMP由含干細胞分泌因子的多孔高聚物、干細胞膜制備而成。

這些CMMP保留了干細胞的主要功能成分，也顯示出了干細胞的治療效果。它擺脫了活體干細胞的幾個主要缺陷，例如低溫保存困難和致癌性。此方法還可用于其他細胞，例如間充質干細胞。通過此方法制備的人工間充質干細胞治療活性不受凍融過程影響。CMMP與外泌體的差異見表1：

表1 CMMP和外泌體的差異總結

CMMP在臨床上應用的前景光明，但仍然面臨著一些挑戰。首先，制備人工干細胞仍然需要細胞加工過程，只是省略了獲取和包裝細胞的步驟，且無細胞產品的配方會更加簡單；其次，這種人工干細胞的尺寸在微米級，因此需要解決全身輸送的問題，否則會引發血管栓塞。未來，科學家們應重點研發納米級、精準定位的合成干細胞，使其能夠通過靜脈注射更方便地參與心臟修復。

圖2：干細胞治療心臟病過程面臨的挑戰及解決方案

干細胞用于心臟修復已有17年歷史，它尚未被埋沒，也不應被埋沒。盡管它面臨著一些挑戰，也會有層出不窮的解決方案推動這個領域的發展。目前有數以百萬計的患者迫切需要新的療法，來改善生活質量、延長壽命。雨后春筍般的新技術，正在以其巨大的潛力，使干細胞治療領域呈現出煥然一新的面貌，更好地造福人類。

參考文獻：

Tang JN, Cores J, Huang K, Cui XL, Luo L, Zhang JY, Li TS, Qian L, Cheng K. Concise Review: Is Cardiac Cell Therapy Dead? Embarrassing Trial Outcomes and New Directions for the Future. Stem Cells Transl Med. 2018 Apr;7(4):354-359. doi: 10.1002/sctm.17-0196. Epub 2018 Feb 22.