摘要：高血壓是常見的慢性病，其嚴重并發癥如腦卒中、急性心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭會導致較高致殘率和致死率。因此，高血壓人群需要長期服藥，控制血壓（表1）。高血壓長期服藥往往帶來一系列影響，如：導致血管變脆變薄，對心血管健康造成不利的影響，還會加大對肝腎功能的負擔。那么是否有控壓效果好，且副作用小的新療法呢？

最近，美國一家致力于研發高血壓根本性療法的公司宣布獲得突破，該療法已經進行到II期臨床階段。據悉，該療法有望解決至少25%人群的高血壓問題。

表1 不同高血壓人群的血壓控制目標

注：1 mmHg=0.133 kPa；P95表示年齡-血壓的95分位數

醛固酮含量升高是至少25%的高血壓患者中普遍存在高血壓的根本原因。醛固酮合成酶（Aldosterone synthase，AS，由CYP11B2基因編碼）在腎上腺合成醛固酮。AS與負責皮質醇生成的11β-羥化酶（由CYP11B1基因編碼）有93%同源性。此同源性阻礙了原發性醛固酮增多癥的新治療藥物（可選擇性抑制醛固酮但不影響皮質醇生成）的研發。

2022年6月，美國Mineralys Therapeutics宣布在RA Capital Management和Andera Partners的領投下完成了1.18億美元的B輪融資。該公司是一家私有的臨床階段生物制藥公司，致力于開發一流的高血壓新型療法，計劃利用所得款項繼續推進高血壓根本性治療藥物MLS-101的臨床推進。

Mineralys Therapeutics

2019年，美國出生的日本醫生和生命科學專家BT Slingsby創立了獨立風險投資公司——Catalys Pacific。Catalys Pacific是致力于創建和尋求新型生物技術和醫療保健解決方案的全球生物風險投資公司。2020年，Catalys Pacific推出Mineralys Therapeutics，專注于高血壓及其合并癥的新型療法研究。由于新冠大流行，Slingsby只能為Mineralys組建虛擬團隊，任命擁有30年生物制藥經驗的Jon Congleton為首席執行官。

2020年，Mineralys從Mitsubishi Tanabe獲得MLS-101的授權許可（圖1）。2021年，Mineralys完成了4000萬美元的A輪資金，其研發新藥MLS-101獲得了FDA（Food and Drug Administration）的研究性新藥（Investigational New Drug，IND）批準。這兩項成就使Mineralys能夠繼續對MLS-101的II期概念驗證研究。

圖1 MLS-101的授權許可及FDA的批準（圖源：[2]）

2022年6月，Mineralys完成1.18億美元B輪融資。本輪融資由Capital Management和Andera Partners領投。其他新投資者包括RTW Investments、Rock Springs Capital、SR One Capital Management、Sectoral Asset Management、Ysios Capital、HealthCor Management和Boulder Ventures，以及Catalys Pacific、Samsara BioCapital、HBM Healthcare Investments和Adams Street Partners在內的現有投資者也參與其中。作為B輪融資的參與者，Andera Partners合伙人Olivier Litzka博士和RA Capital Management合伙人Derek DiRocco將加入Mineralys董事會。

MLS-101是一種高度選擇性和強效的醛固酮合酶抑制劑，旨在降低醛固酮水平，用于難治性高血壓。醛固酮是一種激素，當人體產生過多醛固酮時，與血壓升高有關。醛固酮水平升高會增加人體血容量和血壓，并導致心臟和腎臟問題。

2017年，日本Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation在健康志愿者中對MLS-101進行了I期臨床研究。該研究證實MLS-101不僅降低了參與者的醛固酮水平，而且表現出安全、可耐受的特性，并且不會影響其他激素，如皮質醇。

針對I期臨床結果，Congleton表示：“這項研究為MLS-101首次在高血壓患者身上進行的測試，研究的目標是探索MLS-101對醛固酮水平和血壓的影響。我們招募的患者是那些已經在服用背景藥物，但沒有達到控壓目標的難治性高血壓患者。這意味著MLS-101將被添加到他們現有的藥物治療方案中，并研究最低有效和最大耐受劑量。”

MLS-101目前正在一項名為Target-HTN的II期臨床試驗中被評估。公司預計將在今年晚些時候公布Target-HTN的II期試驗結果（圖2）。

圖2 MLS-101的Target-HTN II期臨床試驗（圖源：[3]）

作為主要投資者，Andera Partners的Olivier Litzka博士表示：“高血壓仍然是導致心臟和腎臟疾病的主要原因，但十多年來其療法幾乎沒有創新。Mineralys所做的工作解決了未滿足的需求，因為目前超過一半的患者血壓無法控制。我們很高興加入Mineralys團隊，致力于為數百萬未能達到目標血壓的高血壓患者提供有針對性的治療。”

RA Capital Management的Derek DiRocco表示：“我們很高興與Andera共同領導此次融資，并期待幫助Mineralys在MLS-101治療高血壓方面取得進展。RA Capital認可Mineralys的承諾和信念：需要帶來重要的新療法來解決高血壓的負擔和影響。”

Congleton表示：“我們很高興強大的國際投資者團體加入我們，他們認可我們的愿景，即制定有針對性的方法，來解決由醛固酮過度產生導致的難治性高血壓。MLS-101有可能成為一種改變既有范式的治療方法，通過選擇性地使血漿醛固酮水平正常化，同時不阻斷鹽皮質激素受體。這筆融資將使Mineralys能夠進一步推進臨床計劃，以發揮MLS-101的價值。”

《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，我國高血壓患者數量已達2.45億。近年來，盡管高血壓的治療手段在諸多方面有了顯著改善，如新藥的上市、治療方案的優化、疾病管理模式的改進等，但我國高血壓的控制率仍處于較低水平，僅有15.3%。大部分高血壓患者的治療并未達到控壓標準，因此，高血壓仍然需要進一步有效控制！

高血壓病的發生發展與交感神經系統亢進、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、腎臟排泄功能障礙、血管內皮損害、胰島素抵抗及家族遺傳等多種因素相關。目前，高血壓的治療仍以藥物治療為主，已上市的抗高血壓藥物主要包括利尿劑、鈣離子通道阻滯劑（Calcium channel blockers，CCB）、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Angiotensin II receptor blocker，ARB）等（表2）。

表2 抗高血壓藥物的分類

盡管目前可選擇的降壓藥物眾多，但仍有10%～20%的患者屬于難治性高血壓。《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》對難治性高血壓的定義為：在改善生活方式基礎上，應用了可耐受的足夠劑量且合理的３種降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿劑）至少治療４周后，診室和診室外（包括家庭血壓或動態血壓監測）血壓值仍在目標水平之上，或至少需要４種藥物才能使血壓達標。

MLS-101通過選擇性抑制負責合成醛固酮的CYP11B2途徑顯著降低人體血漿醛固酮水平，而不會產生阻斷鹽皮質激素受體的不良影響。MLS-101對醛固酮的合成表現出極好的選擇性，而不會影響皮質醇等其他激素。MLS-101的選擇性具有對醛固酮生成升高的高血壓患者進行靶向治療的潛力。

MLS-101的研發對高血壓患者來說是福音。不遠的將來，MLS-101或將緩解血壓為難治性高血壓患者帶來的無形壓力！

[1] 高血壓患者藥物治療管理路徑專家共識[J].臨床藥物治療雜志,2022,20(01):1-24.
[2] https://www.mt-pharma.co.jp/e/news/assets/pdf/e_MTPC210408.pdf
[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05001945