高血壓遺傳嗎？Nature子刊揭示高血壓的遺傳機制

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-05-19 10:38:00【大中小】

高血壓大家都不陌生，中國高血壓調查的最新數據顯示，2012-2015年我國成人高血壓患病率為27.9%，也就是說約每3位成人中就有1例高血壓患者，同時患病率趨勢總體還在持續走高。而且，高血壓是冠心病(CHD)和中風的主要驅動因素，也是世界范圍內致殘和過早死亡的最重要原因。

關于高血壓發病機制的研究從未停止，腎臟是與血壓調節、高血壓和抗高血壓治療相關的關鍵器官。然而，目前我們對高血壓易感性的遺傳介導的腎臟機制仍然知之甚少。

近日，英國曼徹斯特大學Maciej Tomaszewski團隊在國際一流學術期刊《自然—遺傳學》上發表了題為“Uncovering genetic mechanisms of hypertension through multi-omic analysis of the kidney”的文章，通過腎臟多組學分析揭示高血壓的遺傳機制。

在這項研究中，研究團隊利用選擇性腎切除術后或腎移植前收集的樣本建立了一個最大的人類腎臟資料庫，整合了多達430個人類腎臟的基因型、基因表達、可變剪接和DNA甲基化圖譜。其中腎臟的cis-eQTL分析(順式-基因表達量定位分析)表明，人類腎臟中有大量的遺傳效應存在轉錄水平操作。在血壓相關全基因組關聯分析（BP-GWAS）變異和腎臟基因表達研究中，研究團隊發現了大約三分之一的BP-GWAS變異的基因表達靶點，并表征了它們的組織特異性，通過單細胞轉錄組學將這些基因定位到特定的細胞類型和人類腎元的功能隔間。

隨后，研究人員探討了腎臟基因選擇性剪接和DNA甲基化與血壓的關系，數據表明大約四分之一的BP-GWAS信號與腎臟中運行的選擇性剪接機制相關，而且相當大比例的相關cis-sQTL（順式-選擇性剪接定位分析）不能通過cis-eQTL捕獲。盡管BP-GWAS腎臟sGenes和sSNPs共同表現出一些參與選擇性剪接的典型分子特征，但它們并不位于BP-GWAS前哨變異或經典剪接位點附近。這表明，BP和腎臟選擇性剪接之間的大多數遺傳關聯是通過更復雜、微妙和遙遠的調控元件和網絡進行的。

此外，研究人員在GWASs中檢測到大量與BP相關的位點的腎臟DNA甲基化特征，并證明大約有一半位于轉錄起始位點附近的區域。表明這些基因在形成細胞和臨床BP表型的調節過程中起作用。

最后，研究人員分析了BP-GWAS與腎臟QTL信號的共定位以及腎eGenes、sGenes、mGenes及BP的MR分析，數據表明，大約三分之一的BP-GWAS位點包含一個共定位的腎臟QTL和BP-GWAS關聯，這些信號富含功能性染色質注釋和遺傳毒性。而大約15%的GWAS信號可能是由腎臟基因在不同水平的分子調控(表達、選擇性剪接或DNA甲基化)驅動的。

這些基因中的絕大多數與BP、人類高血壓或腎臟尚未建立起生理聯系，但許多基因在心血管和腎臟系統中發揮著重要的生物學作用，其相關性尚不清楚。這意味著存在一種新的、不確定的調節網絡，將BP和腎臟與人類健康和疾病的分子決定因素連接起來。