《Nature》重磅：CAR-T治療實體瘤迎重大突破，新一代療法或將成癌癥克星！

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-11-09 13:36:00【大中小】

眾所周知，CAR-T細胞療法對于血液癌可謂是一種重磅殺傷武器，但是卻在實體瘤領域并未顯現巨大威力，其原因之一便是缺乏腫瘤特異性靶點。

不過，針對實體瘤的CAR-T療法正在一步一步實現突破，近日，美國費城兒童醫院的研究人員開發了一種新型癌癥療法，他們以神經母細胞瘤為研究對象，識別出了存在于腫瘤細胞表面的肽，并且可以用“以肽為中心”的嵌合抗原受體（“peptide-centric” chimeric antigen receptors，PC-CAR）進行靶向，這種新型的CAR-T細胞能夠刺激免疫反應，并在小鼠體內進行測試后，顯示出了腫瘤完全消退的治療效果。該研究以“Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins withpeptide-centric CARs”為題目發表在了期刊《Nature》上。

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6

在實體瘤癌癥中，大多數負責腫瘤生長和存活的蛋白質位于腫瘤細胞的細胞核，而不是在細胞表面。如果在細胞表面，它們通常可以被CAR-T細胞直接識別與殺傷。不過，這些蛋白質的片段也有可能通過主要組織相容性復合體 (MHC)上的肽呈遞到腫瘤細胞表面，如果這些肽是突變肽，它們將會被免疫系統識別為異體組織并被殺死，這便是研究人員開發PC-CAR療法來治療實體瘤的初衷之一。

神經母細胞瘤是一種具有侵襲性的兒科癌癥，它是由促進不受控制的腫瘤生長的基因表達修飾所驅動的。目前，神經母細胞瘤患者在接受化療、手術和放療后，經常會因耐藥問題而導致疾病復發。這種腫瘤的突變負荷和MHC蛋白表達較低，使得免疫療法難以靶向，因此便成為了解決阻礙癌癥免疫療法廣泛發展問題的理想模型。

在此次研究中，研究人員假設神經母細胞瘤細胞表面的一些肽來自對腫瘤生長和存活必不可少的蛋白質，并可以用合成的CAR進行靶向，這些PC-CAR T細胞將能夠直接靶向和殺死腫瘤細胞。這一新療法的挑戰在于，如何將腫瘤特異性肽與其他外觀相似的肽或存在于正常組織中的肽區分開來，以避免交叉反應和致命毒性。

首先，研究人員進行了腫瘤特異性抗原的鑒定，他們從神經母細胞瘤細胞上剝離了MHC分子，并確定存在哪些肽以及豐度如何。為了清除任何可能與正常組織有交叉反應的潛在抗原，研究人員根據正常組織上的MHC肽數據庫過濾了剩余的肽，去除了在正常組織中具有親本基因的肽。使用這種多組學方法，研究人員確定了一種未突變的神經母細胞瘤肽，它源自PHOX2B，是一種神經母細胞瘤依賴性基因和轉錄調節因子。

在確定了可靶向的抗原PHOX2B后，研究人員便開始進行PC-CAR的開發，并對其療效進行了試驗與檢測。結果表明，PC-CAR T細胞可識別不同HLA（人類HMC）類型的腫瘤特異性肽，這意味著該治療可應用于不同遺傳譜系的患者。

PHOX2B 特異性 PC-CAR T 細胞在體外和體內誘導有效的腫瘤殺傷并打破常規的 HLA 限制

隨后，研究團隊在小鼠體內中測試了PC-CAR療法，結果顯示該療法誘導了腫瘤中MHC的大量上調，同時，用于治療的小鼠在使用該療法一周后，神經母細胞瘤腫瘤完全消退，這表明，這一療法可以在低抗原密度下激活T細胞以啟動前饋級聯反應，從而增加 MHC 和抗原呈遞，顯示出強大療效。

研究人員表示：“我們對這項研究感到興奮，因為它讓我們現在能夠追蹤過去被認為是‘無法成藥‘的重要癌癥驅動因素。我們認為PC-CARS有極大潛力擴大免疫療法的范圍，并顯著擴大符合條件的患者群體，”此次的研究可謂是CAR-T療法在實體瘤領域的重大突破，也讓我們期待更多的科研進展，以惠及更多患者。


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此文關鍵字：CAR-T細胞

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