Cell子刊：再創(chuàng)生命奇跡！科學(xué)家利用多能干細(xì)胞成功培育人造精子，可生育健康后代

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-09-23 14:27:00【大中小】

人類生育力下降，已經(jīng)成為越來越嚴(yán)重的社會(huì)問題。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球不孕不育患病率從1997年的11.0%上升到了2017年的15.0%，根據(jù)推算，在人口增速放緩的當(dāng)下，到2023年時(shí)，在不足7億的育齡人口中，預(yù)計(jì)將有超過1.12億人面臨不孕不育。中國育齡夫婦的不孕不育率從20年前的2.5%-3%攀升到近年18%左右，不孕不育夫妻約有6000萬對(duì)。隨著環(huán)境污染、生育年齡推遲、生活壓力等原因，不孕不育夫婦人數(shù)還在不斷增加。

生育危機(jī)的到來，讓更多科學(xué)家瞄準(zhǔn)生育問題，希望能夠借助更多科學(xué)手段緩解這一難題。近日，日本京都大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊《Cell Stem Cell 》上發(fā)表了題為“In vitro reconstitution of the whole male germ-cell development from mouse pluripotent stem cells ”的研究文章，研究人員通過小鼠多能干細(xì)胞分化出了有功能的精子，并且用這些精子給雌鼠授精，成功誕生了健康、有生育能力的后代。研究人員表示，這為在試管中產(chǎn)生男性生殖細(xì)胞提供了迄今為止最全面的模型。

文獻(xiàn)DOI：https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.08.005

多能干細(xì)胞(Pluripotent Stem Cells)是一類具有自我更新、自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，它不僅可以幫助我們理解人類發(fā)育過程中的復(fù)雜事件，更重要的是，它在器官再生、修復(fù)和疾病治療方面極具應(yīng)用價(jià)值。此前，國內(nèi)外都已經(jīng)擁有了利用干細(xì)胞培育人造精子的案例，但是，很少有研究會(huì)考慮培育階段的關(guān)鍵生理過程，而此次發(fā)表的研究，則填補(bǔ)了這一空白，以一種忠實(shí)于發(fā)育和生理學(xué)的方式在體外重建了男性生殖細(xì)胞發(fā)育過程。

男性生殖細(xì)胞發(fā)育包括三個(gè)不同的階段：第一階段開始于原始生殖細(xì)胞（PGC）的規(guī)范化，并通過表觀遺傳重編程將其分化為生殖細(xì)胞；第二階段涉及男性的性別決定以及隨后的精原細(xì)胞/精原干細(xì)胞（SSC）的分化，這一階段將同時(shí)獲得雄激素表觀基因組；第三階段是精原細(xì)胞/精原干細(xì)胞的精子生成階段，通過減數(shù)分裂和精子生成產(chǎn)生單倍體精子。

研究人員模擬了這一自然發(fā)育階段來培育人造精子：首先，將干細(xì)胞分化為原始生殖細(xì)胞；然后分化為精原細(xì)胞；最后分化為精子。其中，第二階段面臨的挑戰(zhàn)最大，先前建立的小鼠精原干細(xì)胞制造方法所需的培養(yǎng)時(shí)間長，比在體內(nèi)分化慢一周左右，并且生成精子的效率較低，不到20%，因此，研究團(tuán)隊(duì)決定對(duì)這一分化過程進(jìn)行優(yōu)化。

針對(duì)第二階段，研究人員建立了一種“重建睪丸新方法”（new reconstituted testis method），改進(jìn)中間培養(yǎng)液，以氣相-液相培養(yǎng)法制造出雄性生殖細(xì)胞。他們?cè)?種不同的條件下測(cè)試了10000多個(gè)細(xì)胞。幸運(yùn)的是，分化得到的精原干細(xì)胞與小鼠睪丸中的細(xì)胞有許多共同的特性，包括關(guān)鍵基因的表達(dá)、表觀遺傳學(xué)以及逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的瞬時(shí)上調(diào)。

為了證實(shí)分化得到的精原干細(xì)胞與體內(nèi)產(chǎn)生的相同，研究人員將這些精原干細(xì)胞注入到小鼠睪丸，讓它們發(fā)育成精子細(xì)胞，然后收集這些精子并注射到卵子中形成胚胎。這些胚胎最終幫助小鼠成功產(chǎn)下健康、可育的后代。

此次的研究，向我們真實(shí)再現(xiàn)了雄性生殖細(xì)胞發(fā)育的第二階段，同時(shí)也表明了將小鼠多能干細(xì)胞分化為精原細(xì)胞樣細(xì)胞和健康精子的可行性，而這一試驗(yàn)下的培育過程，讓多能干細(xì)胞分化出的精原細(xì)胞在體內(nèi)和體外均具有強(qiáng)大的生精功能。隨著生物技術(shù)的進(jìn)一步迭代，體外配子形成研究將成為促進(jìn)基本生殖細(xì)胞生物學(xué)和創(chuàng)造新醫(yī)學(xué)應(yīng)用的基礎(chǔ)。希望這一技術(shù)研究能夠帶來更快速的進(jìn)展，為更多群體謀福音。