海馬體的代謝升高是阿爾茨海默病的早期征兆
摘要：瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病的早期階段，大腦海馬體部位的代謝增加。
瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病的早期階段，大腦海馬體部位的代謝增加。這一研究成果于11月1日發(fā)表在《Molecular Psychiatry》雜志上，為疾病的早期干預(yù)打開了一扇新的大門。
圖1 腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(SCFAs)負(fù)責(zé)啟動(dòng)樹突細(xì)胞向腸腔延伸
阿爾茨海默病（AD）是最常見的癡呆癥形式，會(huì)導(dǎo)致記憶和認(rèn)知能力衰退。AD患者的大腦特征是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)被破壞，包括在細(xì)胞外形成淀粉樣蛋白斑塊，在細(xì)胞內(nèi)形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，以及廣泛的神經(jīng)炎癥。
在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了淀粉樣前體蛋白（App）基因敲入小鼠模型，以此來再現(xiàn)與阿爾茨海默病有關(guān)的病理特征。他們意外發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病的早期階段，線粒體的能量代謝成為變化最明顯的通路之一。
在幼齡小鼠代謝增加后，細(xì)胞自噬過程受到破壞，導(dǎo)致突觸發(fā)生變化。隨著病變的加劇，大腦會(huì)轉(zhuǎn)入代謝低下狀態(tài)，突觸前末梢的線粒體豐度降低。晚期小鼠表現(xiàn)出突觸前區(qū)域擴(kuò)大和局部自噬功能受損。
共同通訊作者、卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系副教授Per Nilsson稱：“阿爾茨海默病在癥狀出現(xiàn)前20年就開始發(fā)展，因此盡早發(fā)現(xiàn)很重要，尤其是考慮到目前已有緩解病情的藥物。代謝變化可能是一個(gè)診斷因素。”
另一名共同通訊作者M(jìn)aria Ankarcrona教授表示：“有趣的是，在大腦中積累任何特征性的不溶斑塊之前，我們就可以看到代謝的變化。不同的能量平衡與我們?cè)诎柎暮Ｄ〈竽X圖像中看到的結(jié)果一致，但如今我們已在早期階段檢測(cè)到這些變化。”
這項(xiàng)研究是在兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的密切合作下進(jìn)行的，他們深入分析了小鼠大腦中被稱為海馬體的部分，海馬體是一個(gè)在短期記憶中起重要作用的結(jié)構(gòu)，在病理過程的早期受到影響。
研究人員利用RNA測(cè)序技術(shù)來觀察海馬體細(xì)胞中的哪些基因在疾病的不同階段處于活躍狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)，疾病早期階段的特征是線粒體代謝的增加。
圖2 轉(zhuǎn)錄組分析鑒定了Aβ誘導(dǎo)的小鼠App敲除海馬基因和通路的改變
之后，他們使用電子顯微鏡及其他技術(shù)研究了大腦神經(jīng)元之間的突觸變化，發(fā)現(xiàn)稱為自噬體的囊泡積聚在突觸中，破壞了對(duì)功能蛋白質(zhì)的獲取。自噬體的功能是分解使用過的蛋白質(zhì)并代謝其成分。
如今，通過阿爾茨海默病的小鼠模型，研究人員更詳細(xì)地研究了線粒體和自噬在疾病進(jìn)展中的作用。這些數(shù)據(jù)讓他們對(duì)病理變化（包括代謝失調(diào)和突觸變化）及其時(shí)間順序有了更加全面的了解，從而有望發(fā)現(xiàn)治療阿爾茨海默病的新方法。
“這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了保持線粒體功能和正常蛋白質(zhì)代謝的重要性，” Nilsson博士說。“展望未來，我們將能夠在小鼠身上進(jìn)行試驗(yàn)，看看穩(wěn)定線粒體和自噬功能的新分子是否能延緩這種疾病。”
參考資料
[1] Mitochondrial hypermetabolism precedes impaired autophagy and synaptic disorganization in App knock-in Alzheimer mouse models
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