《Immunity》控制T細胞活性

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-08-22 10:48:00【大中小】

摘要：T細胞有一種核受體，它的作用非常奇怪——但非常重要——幫助T細胞對抗病原體和摧毀癌細胞。

根據發表在《Immunity》雜志上的一項新研究，T細胞有一種核受體，它的作用非常奇怪——但非常重要——幫助T細胞對抗病原體和摧毀癌細胞。這種受體被稱為視黃酸受體α (RARα)，已知控制細胞核內的基因表達程序，但它現在似乎也在細胞核外運作，協調細胞表面觸發的導致T細胞活化的早期事件。

圖1 視黃酸受體α (RARα)幫助T細胞對抗病原體和摧毀癌細胞

科學家們通常不會期望看到像RARα這樣的核受體在細胞核外發揮這種作用。然而，新的發現表明，如果細胞質中沒有一種形式的RARα， T細胞就無法開始對抗疾病。

“細胞質視黃酸受體是T細胞連接細胞表面感應與下游信號級聯和基因表達程序的中心，將T細胞轉化為活躍的戰斗機，”Hilde Cheroutre教授說。

這項研究也是日本理研綜合醫學科學中心的科學家、加州大學圣地亞哥分校和索爾克研究所的當地團隊成功合作的結果。

幫助T細胞應對危險

為了理解這一發現，它有助于描繪T細胞的地理位置。細胞核(與其捆綁的DNA)位于細胞的中間。被稱為細胞器的其他分子和細胞結構漂浮在細胞核外的細胞質中，細胞質被細胞邊緣的膜(細胞膜)包圍。

被稱為T細胞受體(TCRs)的特殊分子位于細胞膜上，在那里它們接收來自其他細胞的信息。你可以把TCRs想象成火災觀測者，從荒野中遙遠的小木屋中掃描煙霧的瞭望者。就像火災偵察員需要提醒官員注意遠處的煙霧一樣，如果TCRs檢測到潛在的威脅，比如病毒或癌細胞，它們需要迅速向總部——細胞核發出信號。

將信號發送到細胞核對于激活基因表達將T細胞轉化為戰斗細胞至關重要。但TCRs不能只是接電話，那么它們是如何提醒遠處的細胞核有麻煩的呢?

信號傳遞的過程令人著迷。一旦TCR被觸發，被稱為激酶的分子(將磷酸鹽添加到蛋白質上的酶)與接頭一起工作，接頭告訴附近的蛋白質“點擊”在一起，并組裝一個特殊的分子“激活復合物”。這種復合物被稱為TCR信號體，它在細胞膜內聚集。Cheroutre說:“TCR信號體對于調解細胞內外之間的通信非常重要。”

雖然TCR信號體已經被許多人研究了許多年，但在此之前還沒有人在這個激活復合體中檢測到RARα。

“這個新發現將改變我們對TCR信號的看法，”Kronenberg說。

揭示RARα的作用

RARα的秘密得以曝光，要歸功于CRISPR技術的發展、成像和質譜技術的進步，以及LJI團隊和合作者多年來的辛勤工作。

RARα屬于視黃酸受體大家族，通常位于細胞核靶基因的控制區域。這些視黃酸受體招募抑制因子和激活因子分子，讓它們“關閉”或“打開”這些靶基因的表達。視黃酸受體在細胞核中的這一重要作用為其贏得了“核受體”的稱號。

幾年前，Cheroutre和她的同事發表了一項研究，表明我們從維生素A中獲得的視黃酸(RA)觸發核RARα和基因表達，這對抑制調節性T細胞的分化很重要，從而降低免疫反應。

在這項新的研究中，Cheroutre想要研究維甲酸是如何控制這種抑制性T細胞的命運的，所以她的實驗室開始更密切地研究維甲酸受體，比如RARα。

研究人員很感興趣地發現RARα實際上有兩種變體，稱為同種異構體。“這些同工異構體由相同的基因編碼，但它們在一端有一點不同。然而，其結果更為顯著，將一種形式鎖定在細胞質中，而另一種形式則被限制在細胞核中。”

這兩種亞型在T細胞中扮演不同的角色嗎?仔細觀察后，研究人員意識到這種RARα異構體對維甲酸沒有反應，甚至沒有合適的設備來充當核受體。

“它沒有對核受體很重要的工具，即與DNA相互作用的能力，以及從細胞質轉移到細胞核的能力，”Cheroutre說。

利用CRISPR基因編輯技術調節這兩種異構體的表達，研究人員發現，調節細胞質異構體會對細胞質中的TCR信號傳導造成重大問題，并損害與細胞核控制中心的通信。

RARα在正確的時間出現在正確的位置

一旦他們知道在哪里尋找RARα同種異構體，研究人員就試圖找出RARα與其他蛋白質的相互作用。這項工作揭示了與激酶ZAP70的相互作用，ZAP70是TCR信號體的主要成分。

另一個重要的早期線索是，RARα在細胞核外發揮作用，來自Myers實驗室領導的蛋白質組學研究。研究人員使用質譜技術檢測磷酸化過程，這是一個稱為磷酸化基團的分子通過上游激酶附著在蛋白質上的過程。

對T細胞來說，當威脅臨近時，磷酸化會刺激關鍵蛋白發揮作用。“在T細胞刺激的第一個小時左右，會發生成百上千個動態磷酸化事件，”Myers說。

當Myers和他的同事檢查他們的數據時，他們驚訝地發現了與RARα相關的磷酸化事件。事實上，RARα的磷酸化在T細胞激活3分鐘后就開始了。Myers說:“因為這個事件發生得很早，我們的發現表明RARα的磷酸化在T細胞受體附近，在TCR受到刺激后，它的活性就會爆發。”

這一發現進一步證明RARα的細胞質同工型是由TCR激活的，而不是像核RARα那樣由RA激活。因此，這種新形式的RARα代表了細胞表面TCR/ZAP70激活復合物的重要組成部分。

然后，Cheroutre和她的同事們闡明了細胞質中另一個有趣的現象。科學家們知道，存在于血液中并被T細胞吸收的類風濕性關節炎，會通過一種叫做細胞維甲酸結合蛋白2 (CRABP2)的分子進一步運輸到細胞核。細胞質中的CRABP2與RA結合并攜帶RA進入細胞核，在細胞核中激活核RARα。

研究人員發現，沒有CRABP2, RA留在T細胞的細胞質中，而不是激活細胞質中的RARα，它干擾細胞質中TCRs激活的RARα并阻斷T細胞的激活。結果，T細胞不能再有效地抵抗感染或殺死癌細胞。這種現象好的一面是，RA對細胞質RARα的干擾減少了T細胞的炎癥反應。研究人員認為，這一過程可能成為對抗自身免疫性疾病和其他炎癥性疾病的重要靶點。

了解TCR信號的后續步驟

這項新研究強調，不僅要了解受體的位置，還要了解它的特殊才能和相互作用的伙伴。

“視黃酸受體確實是‘復雜的形成者’，這完全取決于它們招募或拒絕誰。它們具有獨特的結合分子和釋放其他分子的能力，”Cheroutre說。視黃酸受體是復合物的‘建筑師’。”

目前的研究主要集中在T細胞上，但它可能對理解許多其他細胞類型的信號傳導有啟示。例如，Cheroutre實驗室已經進一步證明了這種RARα亞型在癌細胞細胞質中的過度表達。核外RARα在那里做什么?它幫助傳遞什么信號?

Cheroutre說:“了解這種受體的作用對研究保護性免疫、抗癌治療、自身免疫性疾病和神經系統疾病具有重要意義。”

Myers實驗室將率先開展這項研究的下一步工作。Myers希望弄清楚RARα在TCR/ZAP70信號復合體中的確切作用。“它會調節信號的強度或持續時間嗎?”信號的變化是如何傳播到基因表達和T細胞活性的?他問道。他的實驗室計劃使用“系統生物化學”方法進一步研究細胞質和核RARα在T細胞活化和分化中的作用。

Myers說:“最終的目標是看看我們是否能找到一種新的途徑，或一組新的途徑，可以用來控制自身免疫性疾病和炎癥，或增強保護性免疫，以根除腫瘤或對抗感染。”

[1] A regulatory circuit controlled by extranuclear and nuclear retinoic acid receptor α determines T cell activation and function