iScience：一種對抗遺傳性神經系統疾病的潛在途徑

來源：生物通作者：人氣：-發表時間：2022-09-13 09:38:00【大中小】

摘要：位于紐約西奈山的伊坎醫學院、美國國家推進轉化科學中心(NCATS)和其他機構的科學家已經逆轉了幾種危及生命的遺傳性神經退行性疾病——溶酶體儲存障礙(lsd)——對患者細胞和小鼠的影響。該團隊通過使用他們發現的能夠增加TRAP1活性的新化合物，恢復了線粒體和溶酶體的正常功能。

科學家們在紐約西奈山伊坎醫學院國家轉化科學推進中心(NCATS)和其他研究人員已經逆轉了幾種危及生命的遺傳性神經退行性疾病——溶酶體儲存障礙(lsd)在患者細胞和小鼠中的影響。

西奈山大學的Yiannis Ioannou博士和國家衛生研究院NCATS的翻譯科學家Juan Marugan博士領導的研究小組，通過使用他們發現的能夠增加TRAP1活性的新化合物，恢復了線粒體和溶酶體的正常功能。這種蛋白質有助于細胞內產生能量的線粒體正常工作。

圖1 研究發現新化合物能夠增加TRAP1活性（圖源：[1]）

Ioannou博士是西奈山伊坎醫學院遺傳學和基因組科學教授。

lsd的特征是基因缺陷，阻止細胞的溶酶體分解和循環脂肪、糖和蛋白質，導致它們在器官中積聚，包括肝臟和大腦。這會導致線粒體故障，導致這些器官進一步受損。

這項研究想要揭示什么?研究人員長期以來一直在尋找能夠影響溶酶體的藥物，試圖影響溶酶體儲存疾病。這是一種治療這些疾病的新方法。TRAP1活性的增加促進了線粒體蛋白折疊，促進了細胞的適當平衡。這些一流分子激活線粒體中的TRAP1并減少溶酶體儲存疾病中的儲存。

研究結論:數據表明，線粒體TRAP1是影響中樞神經系統的多種疾病的一個潛在的新治療靶點。研究人員發現，trap1啟動了線粒體和溶酶體之間的“對話”，他們確定，這對恢復細胞內部平衡至關重要。研究人員指出，令人驚訝的是，當TRAP1被激活時，會啟動級聯反應，導致溶酶體儲存疾病中正常溶酶體功能的恢復。引起每一種溶酶體疾病的缺陷仍然存在，但這種串擾繞過了遺傳缺陷。研究小組表明，增加來自C1型尼曼-匹克病(LSD的一種)患者細胞中TRAP1的活性，可以糾正脂質儲存紊亂，恢復正常膽固醇水平。此外，來自其他lsd(如Fabry, Farber和Wolman疾病)的患者細胞中TRAP1活性的增加也糾正了它們各自的脂質儲存。(尼曼-匹克病C1型是一種罕見的遺傳性疾病，會影響人體在細胞內代謝脂肪的能力。)

圖2 當線粒體TRAP1(綠色)被激活時，來自尼曼-匹克病C1型細胞的脂質填充溶酶體(紅色)被規范化（圖源：[1]）

為什么這項研究很重要?研究人員表示，這一發現可能會對其他有類似潛在病因的神經退行性疾病產生影響，如帕金森氏癥、肌萎縮側索硬化癥和阿爾茨海默氏癥。這項研究是如何進行的?Ioannou博士和他的同事開發了一種測試方法來測量化合物對C1型尼曼-匹克病的影響。他們與Marugan博士和NCATS的科學家合作，利用NCATS的高通量篩選設備進行測試，快速篩選數千種化合物。

他們發現，激活TRAP1的化合物使線粒體重新正常工作，并重啟溶酶體的循環能力，幫助減少溶酶體和細胞中的脂肪。研究人員對效果最好的化合物進行了化學改良，并對其進行了進一步測試。

下一步:科學家們希望更多地了解這些化合物如何逆轉溶酶體儲存疾病的特征，這將有助于開發潛在的藥物治療。他們還計劃繼續提煉這些化合物，并在各種模型中檢驗它們的影響，包括它們對更常見的神經疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的影響能力。

參考資料：

[1] Researchers Identify a Potential Path Against Inherited Neurological Disease


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此文關鍵字：溶酶體儲存障礙 lsd TRAP1

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