JCI：重磅！科學(xué)家解讀關(guān)鍵蛋白促進癌癥進展的分子機理

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2017-12-13 09:18:00【大中小】

近日，來自Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了SHARPIN蛋白的新角色，除了作為“線性泛素鏈裝配復(fù)合物”（LUBAC）中三個蛋白中的其中一個之外，SHARPIN還能夠調(diào)節(jié)名為PRMT5的表觀遺傳總開關(guān)，PRMT5能夠控制和黑色素瘤相關(guān)的多個蛋白，LUBAC能夠調(diào)節(jié)NFκB和其它炎性分子的表達。

SHARPIN蛋白
圖片摘自：Ronai Lab, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP)

相關(guān)研究刊登于國際雜志Journal of Clinical Investigation上，研究者Ze'ev Ronai表示，很多研究都闡明了PRMT5對于癌癥發(fā)生的重要性，但本文研究中我們強調(diào)了這種關(guān)鍵酶類另外一個層面的調(diào)節(jié)作用；我們揭示了PRMT5調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，同時也為靶向作用PRMT5提供了一個新的方向。

SHARPIN是LUBAC復(fù)合體中最出名的角色，其在炎性信號上扮演者直接的角色，同時SHARPIN還擁有第二個人生，那就是調(diào)節(jié)PRMT5，PRMT5能夠?qū)蝹€基因和組蛋白進行甲基化作用，從而控制一系列基因的表達，此外，PRMT5還和諸如前列腺癌、乳腺癌、肺癌和其它多種類型的癌癥發(fā)生直接相關(guān)。

利用人類黑色素瘤細胞系進行研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白SHARPIN（并非LUBAC蛋白HOIP和HOIL-1L）能夠增加PRMT5的活性，從而增強SOX10， PAX3和MITF這三個轉(zhuǎn)錄因子的表達，最終將會促進黑色素瘤生長。研究人員認為，蛋白SHARPIN能夠很好地對PRMT5進行調(diào)節(jié)，從而影響酶類對特殊蛋白質(zhì)（而不是組蛋白）的甲基化修飾。

研究者Ronai說道，實際上SHARPIN能以一種我們都無法預(yù)料的方法來指揮PRMT5發(fā)揮作用，其能發(fā)揮“領(lǐng)航員”的角色，來告訴PRMT5該去哪里，以及應(yīng)該對哪些蛋白進行甲基化修飾。

SHARPIN尤其在一些失去CDKN2A和MTAP蛋白的腫瘤中非常重要，在大約15%的癌癥類型中上述兩種蛋白都會缺失；當(dāng)MTAP蛋白被剔除后，PRMT5的活性就會降低。然而在這些案例中，SHARPIN似乎能夠起到平衡點的作用，增強PRMT5的活性；流行病學(xué)數(shù)據(jù)也表明，攜帶缺失MTAP蛋白的癌癥患者機體中SHARPIN的水平會升高，而這些患者的預(yù)后或許較差。

研究者Hyungsoo Kim博士表示，在這些腫瘤中抑制SHARPIN或許會促進癌細胞更容易死亡。目前很多制藥公司都在不斷研究來開發(fā)抗PRMT5的藥物，但這些研究發(fā)現(xiàn)也強調(diào)了相關(guān)細胞通路的復(fù)雜性，很有可能PRMT5的抑制劑和SHARPIN會在長期的拉鋸戰(zhàn)中被終止，而SHARPIN的抑制劑或許也能夠增強療法的總體效力。

最后研究者表示，我們還需要考慮一種可能性的聯(lián)合療法，PRMT5抑制劑自身或許并不足夠有效，因此我們也希望能夠利用聯(lián)合療法來達到更加完全的抑制作用。

文章來源

Tamiya H, Kim H, Klymenko O, et al. SHARPIN-mediated regulation of protein arginine methyltransferase 5 controls melanoma growth. J Clin Invest. 2017 Dec 11. pii: 95410. doi: 10.1172/JCI95410