降低一種大腦膽固醇可以減少阿爾茨海默病樣損傷

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-11-27 10:33:00【大中小】

摘要：圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種被稱為膽固醇酯的膽固醇在患有類似阿爾茨海默病的老鼠的大腦中積累，清除膽固醇酯有助于防止腦損傷和行為改變。

在阿爾茨海默病和相關(guān)的癡呆癥中，認(rèn)知能力下降是由一種被稱為tau的正常大腦蛋白質(zhì)的過(guò)度積累引起的。無(wú)論tau蛋白聚集在哪里，附近的腦組織就會(huì)開(kāi)始退化和死亡。

現(xiàn)在，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在老鼠身上發(fā)現(xiàn)，大腦中類似阿爾茨海默病的tau沉積會(huì)導(dǎo)致一種被稱為膽固醇酯的膽固醇的積累，而降低膽固醇酯的水平有助于防止腦損傷和行為改變。

“這具有重要的治療意義，”資深作者David M. Holtzman醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，他是Barbara Burton和Reuben M. morris III神經(jīng)病學(xué)杰出教授。“我們?cè)谶@項(xiàng)研究中使用的化合物有副作用，不適合用于人類。但如果你能開(kāi)發(fā)出一種降低腦細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的療法，而不會(huì)產(chǎn)生不可接受的副作用，那么它將是一種很有希望用于神經(jīng)退行性疾病測(cè)試的候選者。”

研究結(jié)果發(fā)表在11月22日的《神經(jīng)元》雜志上。

圖1 LXR激動(dòng)劑改善Tau和ApoE4相關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)積聚和神經(jīng)退行性變

膽固醇和癡呆之間的聯(lián)系并不像看起來(lái)那么牽強(qiáng)。阿爾茨海默氏癥最大的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是APOE，一種參與激活大腦免疫細(xì)胞的基因。當(dāng)這些細(xì)胞以錯(cuò)誤的方式或在錯(cuò)誤的時(shí)間被激活時(shí)，它們會(huì)損害腦組織。但APOE在體內(nèi)還有另一個(gè)重要的作用:它在血液中攜帶膽固醇和其他脂質(zhì)。在這種情況下，它在動(dòng)脈粥樣硬化中起作用。

為了研究APOE，脂質(zhì)和腦損傷之間的聯(lián)系，Holtzman和第一作者，博士后研究員Alexandra Litvinchuk博士，研究了具有高風(fēng)險(xiǎn)tau基因的小鼠，這種基因使它們易于在大腦中積累tau。這些老鼠大約在6個(gè)月大的時(shí)候開(kāi)始出現(xiàn)神經(jīng)退化的跡象。到9個(gè)半月時(shí)，它們的大腦嚴(yán)重受損，它們不再能夠完成老鼠生活中的普通任務(wù)，比如正確地筑巢。這些小鼠還攜帶了第二種基因修飾:它們自己的APOE基因被移除，要么被人類APOE基因的一種變體——APOE3取代，APOE3會(huì)導(dǎo)致患阿爾茨海默氏癥的平均風(fēng)險(xiǎn);或者APOE4，它會(huì)使患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍或兩倍——或者根本不被替換。

研究表明，APOE4與大腦中扭曲的脂質(zhì)代謝有關(guān)。在9個(gè)半月大的攜帶APOE4的tau小鼠中，萎縮和受損的大腦區(qū)域也以一種奇怪的模式積聚了多余的脂質(zhì)。180多種脂質(zhì)的水平發(fā)生了變化。最顯著的差異之一是，這些區(qū)域被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞充滿了膽固醇酯。APOE3沒(méi)有同樣的效果。腦脂質(zhì)的測(cè)量是與Gilbert Di Paolo博士領(lǐng)導(dǎo)的Denali Therapeutics公司的科學(xué)家合作完成的。

“充滿脂質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞變得過(guò)度炎癥，并開(kāi)始分泌對(duì)大腦不利的東西，”Holtzman說(shuō)。

圖2 載脂蛋白E（APOE）是晚發(fā)性阿爾茨海默病的一個(gè)強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素

因此，清除脂質(zhì)可能會(huì)減少腦部炎癥和神經(jīng)退化，他說(shuō)。為了找到答案，Litvinchuk和Holtzman使用了一種LXR激動(dòng)劑，這是一種降低細(xì)胞脂質(zhì)水平的實(shí)驗(yàn)性藥物。研究人員從6個(gè)月大的時(shí)候開(kāi)始給攜帶APOE4的tau小鼠喂食這種名為GW3965的藥物。這些老鼠在9個(gè)半月大的時(shí)候接受了評(píng)估，此時(shí)它們的大腦通常已經(jīng)遭受了相當(dāng)大的損傷。服用這種藥物的老鼠比服用安慰劑的老鼠保留了更多的腦容量。他們的tau蛋白水平更低，炎癥細(xì)胞和炎癥更少，大腦中突觸的損失更少，而且更擅長(zhǎng)筑巢。

進(jìn)一步的研究表明，LXR激動(dòng)劑通過(guò)上調(diào)一種名為Abca1的基因起作用，該基因有助于將膽固醇和其他脂質(zhì)移出細(xì)胞。使用遺傳方法增加Abca1水平具有與藥物治療相同的效果:減少脂質(zhì)積累，降低tau水平，減少炎癥和減少神經(jīng)變性。

“令人興奮的是，我們?cè)趧?dòng)物模型中看到了所有這些影響，這些影響與人類神經(jīng)退行性疾病有很多共同的特征，”Holtzman說(shuō)。“這表明，這種方法可能有很大的前景。”

Holtzman補(bǔ)充說(shuō)，將這種方法應(yīng)用于人類的一個(gè)主要障礙是。LXR激動(dòng)劑也會(huì)影響肝臟的脂質(zhì)代謝，因此它們?nèi)菀滓鹬靖渭膊　；瘜W(xué)家們正在努力設(shè)計(jì)沒(méi)有這種副作用的LXR激動(dòng)劑。如果他們成功了，所產(chǎn)生的藥物可能對(duì)心臟病和腦部疾病都有好處。

“在阿爾茨海默病中，驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞損傷大腦的機(jī)制與驅(qū)動(dòng)同種免疫細(xì)胞導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化中血管損傷的機(jī)制有很多相似之處，在這兩種情況下，脂質(zhì)都在免疫細(xì)胞中積聚，導(dǎo)致它們過(guò)度炎癥，損害附近的組織。擺脫這種脂質(zhì)積累可能對(duì)人體健康有雙重好處。”

參考資料

[1] Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist