救人“蛛”“心”！研究揭示：蜘蛛致命毒液或可治療心血管疾病，全球“頭號殺手”有了“勁敵”

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-07-28 09:15:00【大中小】

當前，心血管疾病致死率極高，正在導致全球醫療負擔不斷加重。在國家心血管病中心發布的《中國心血管健康與疾病報告2019》中，中國心血管病患病率處于持續上升階段。根據推算，心血管病現患人數已達3.3億，其中腦卒中1300萬，冠心病 1100萬，肺源性心臟病500萬，心力衰竭890萬，風濕性心臟病250萬，先天性心臟病200萬，下肢動脈疾病4530萬，高血壓2.45億。中國心血管疾病已成為重大的公共衛生問題，防治心血管病刻不容緩。

而在心血管疾病中，心肌缺血再灌注損傷（Ischemia-reperfusion injury，IRI）是其發病和致死的主要危險因素之一。IRI是一個復雜的病理過程，當心臟冠狀動脈發生急性梗阻，在一定時間內重新獲得再通后，缺血的心肌得以恢復正常灌注，但是其梗阻期間的組織損傷反而會呈進行性加重，在心臟手術、心臟移植、心肌梗死和心臟驟停期間，對心臟造成損傷，甚至發生嚴重的心律失常而導致猝死。因此，對心肌缺血再灌注損傷的研究也成為了科學家們關注的重點。

盡管有數十年的研究和臨床前數據作為基礎，然而，目前沒有任何藥理學策略能夠改善心肌缺血再灌注損傷的臨床結果。直至最近，澳大利亞昆士蘭大學的新研究又再次帶來了新希望，其研究團隊以 Therapeutic Inhibition of Acid Sensing Ion Channel 1a Recovers Heart Function After Ischemia-Reperfusion Injury 為題目，將最新研究發布在雜志 Circulation 上，并以預印本的形式首發于 bioRxiv 。

該項研究指出ACCN1基因的剪接變體ASIC1a（Acid Sensing Ion Channel 1a）是心肌缺血再灌注損傷反應的關鍵介質，而用漏斗網蜘蛛毒液中發現的衍生肽分子研制出的候選藥物，可以防止心臟病發作造成的損害，并延長用于器官移植的供體心臟的壽命。

doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054360

在這項研究中，研究人員首先確認了ASIC1a在改善心肌缺血再灌注損傷方面的關鍵作用。他們使用CRISPR編輯來靶向ACCN1位點，敲除小鼠體內的ASIC1a，進行了特異性驗證，對小鼠心臟進行Langendorff灌流并離體，從而評估心臟對IRI的耐受性。

為了評估對IRI的耐受性，研究人員對野生型（WT）和ASIC1a-KO兩組小鼠同時進行了試驗，對其心臟進行了25分鐘的整體常溫零流量缺血操作，接著進行45分鐘的有氧再灌注。試驗證明，再灌注期間，兩組小鼠心臟的收縮功能隨著時間的推移逐漸恢復，而ASIC1a-KO心臟的收縮恢復明顯改善。這表明，ASIC1a在介導缺血誘導的神經元死亡中起到了關鍵作用，而通過基因消融或藥物阻斷抑制ASIC1a，將會對心肌缺血再灌注損傷的心臟具有神經保護作用。

敲除ASIC1a基因后的小鼠心臟得到了更好的保護

由此，研究人員開始探究藥物抑制ASIC1a是否具有保護心臟的作用，并選用了從澳大利亞漏斗網蜘蛛毒液中分離得到的一種雙節肽Hi1a作為抑制劑，而Hi1a也是迄今為止鑒定過的最有效的ASIC1a抑制劑。

研究人員在離體小鼠心臟冷藏8小時期間，用Hi1a制劑來補充標準臨床心臟保存液，采用Langendorff逆行灌注法穩定心臟10分鐘，然后將心臟轉入工作模式，以評估生理負荷下的心功能。在評估基線血流動力學參數后，通過向冠狀動脈循環中輸注2–3°C的Celsior溶液阻止心臟跳動。心臟停搏后，心臟在低溫條件下繼續保存8小時，隨后進行再灌注和功能分析。

最終得到的數據表明，添加Hi1a制劑進行保存的小鼠心臟主動脈流量和輸出量的恢復明顯改善，這證明，在臨床相關的長時間冷藏供心保存模型中，Hi1a對IRI具有高度的心臟保護作用，同時，還可預防體內遭受心肌缺血再灌注損傷后的不良心室重構，并改善心臟功能。

利用Hi1a研制而成的ASIC1a抑制劑改善并恢復了離體小鼠心臟遭受IRI后的心臟功能

在小鼠試驗取得了理想效果后，研究人員將重點放在了ASIC1a在人類心臟中的表達。為了研究藥物阻斷ASIC1a是否對人體組織有治療作用，他們使用了人誘導多能干細胞源性心肌細胞（hiPSC-CMs），其結果顯示，ASIC1a會參與介導人心肌細胞的細胞死亡反應，同時，用Hi1a進行治療幾乎可以完全保護心臟，其ASIC1a的藥理學抑制對缺血誘導的細胞應激具有顯著的保護作用。

總的來說，ASIC1a靶向療法在治療心肌缺血再灌注損傷以及心臟移植應用中具有巨大潛力，而在心血管領域，毒液衍生分子已被證明是一種創新療法，此次的發現表明，ASIC1a抑制劑將有可能顯著改善心血管疾病的公共衛生負擔，并提升心臟缺血損傷患者的預后。