警惕！Cell Reports：潛在明星抗癌靶點可能會促癌？這一靶點是否有未來？
Shp2，可謂是近幾年一個新興的明星抗癌藥靶點，它是由Ptpn11基因編碼的細胞質蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），參與細胞增殖、分化和存活，直接作用于受體酪氨酸激酶 (RTK) 和細胞因子受體的下游，被認為是 PTP家族中第一個被證實的原癌蛋白。如今，經過充分驗證， Shp2可以促進多種癌癥的生長和存活，也因此正在成為治療癌癥的重要靶標。
雖然科學家們認為抑制Shp2的藥物能夠以不同于其他療法的方式攻擊癌細胞，為癌癥患者提供新的希望。但是，最近加州大學圣地亞哥分校研究團隊的一項研究表明，以Shp2為治療靶向也會促使疾病惡化，這引起了人們對于研發靶向Shp2抗癌藥物的擔憂。該項研究以“Single-cell transcriptomics reveals opposing roles of Shp2 inMyc-driven liver tumor cells and microenvironment”為題發表在了《Cell Reports》上.
研究人員在該項研究中主要探究了Shp2在Myc驅動的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中的主要作用機制。肝細胞癌是最常見的原發性肝癌類型，也是世界上第六大最常見的癌癥類型，其致命性不可小覷，生存總體預后也非常嚴峻，五年相對生存率僅為18.4%。HCC的病因和病情進展很復雜，且具有對化療耐藥的特征，通常在晚期被診斷出來，治療選擇有限。而c-Myc (Myc)的異常表達與約50%的人類癌癥以及動物模型中各種實驗誘導的腫瘤有關。更值得注意的是，科研學者們曾在預后較差的侵襲性HCC和肝母細胞瘤中檢測到 Myc過表達。
那么，Shp2、Myc究竟會對肝細胞癌產生怎樣的影響呢？研究人員通過創建基因工程小鼠模型并進行單細胞 RNA 測序，深入探究了 Shp2 究竟能否成為癌癥治療新靶點的可能性。
在這項研究中，科研學者們將人Myc（hMyc）和睡美人（SB）轉座酶轉染到野生型(WT)和肝細胞特異性Shp2基因敲除小鼠（SKO）體內，在SKO小鼠模型中，超過90%肝細胞中的Shp2被刪除，試驗結果顯示，單獨的Myc不能有效誘導WT小鼠的肝臟腫瘤，然而SKO小鼠肝臟中的Myc轉染僅在 4 周內就誘導了嚴重的腫瘤發展，這種腫瘤最后被鑒定為肝細胞癌（HCC）。這項結果表明，即使以往研究結論表明Shp2的缺失會抑制腫瘤的發展，但是Myc驅動的致癌作用在Shp2缺陷型肝臟中同樣會導致腫瘤的急劇惡化，這顯示了Shp2在癌癥中的矛盾作用。
那么，Shp2究竟是如何促進Myc誘導的肝細胞癌惡化的呢？研究人員以單細胞分辨率剖析侵襲性HCC表型的潛在機制，建立了獨特的肝組織處理方案，并使用 scRNA-seq 對干細胞類型進行分析。他們發現，Shp2和Myc的共同注射不能有效地誘導WT小鼠的腫瘤發展，這一現象表明Shp2過表達在WT肝臟中沒有腫瘤促進作用。然而，當Myc和Shp2共轉染到SKO小鼠肝臟中時，則誘發了更快和更嚴重的腫瘤生長，這一現象表明，Myc誘導的HCC嚴重腫瘤表型需要Shp2的細胞自主表達，但同時，它也需要大多數肝細胞中Shp2缺失誘導的肝臟微環境。
有了新發現后，研究人員提出了更深入的疑問，為什么Myc驅動的HCC嚴格需要Shp2？研究顯示，Shp2對Ras-Erk-Myc信號通路具有激活作用，這導致Myc驅動的腫瘤中Shp2基因的細胞自主需求被與Myc共轉染的致癌 Ras突變體所覆蓋，要知道，RAS是腫瘤患者中最常見的致癌基因之一，這也就促進了肝癌的進一步發生。隨后，研究人員有了更重要的發現，抑制Shp2會在肝臟中誘導一種意想不到的復雜免疫抑制環境，這會在疾病早期干擾腫瘤起始細胞的清除，并在后期加劇腫瘤進展。
總體來說，該項研究發現，腫瘤細胞需要Shp2來加速HCC的發展，這驗證并強化了Shp2是癌癥治療的新理想靶點的理論，但同時，在肝細胞中去除Shp2同樣可使Myc致癌基因顯著加速HCC的生長，這將讓Shp2在從“不可成藥”到理想靶點的道路上面臨更嚴峻的挑戰。
面對這一矛盾的研究成果，研究團隊成員之一Feng教授指出：“這些意料之外的結果可能有助于理解腫瘤復發，這也是大多數癌癥患者死亡的主要原因。人們普遍認為，腫瘤復發是由于對抗癌藥物產生耐藥性所導致的，在某些情況下確實如此，但這項研究表明，復發的原因也有可能是治療本身，即使它精確地針對癌細胞，也會觸發導致腫瘤復發的致瘤基因。”Feng教授認為，這些發現挑戰了目前流行的精準醫學療法：“我們需要既能治療原發腫瘤又能解決復發問題的策略。只有這樣，我們才能戰勝癌癥這種最復雜、最惡性的疾病。
從不可成藥到明星靶點 眾多企業已布局搶跑
Cell Reports的這項研究讓我們看到了Shp2靶點的矛盾性，也為藥企對于SHP2抑制劑的研發敲響了警鐘，但是其潛在的優越抗癌特性，依然驅動著眾多藥企進行這一賽道的布局。
在國外藥企中，諾華、賽諾菲、羅氏、BMS、默沙東、艾伯維等企業已搶先布局。其中，諾華的TNO155是首款進入臨床階段的SHP2抑制劑。在早期試驗中，它與MiratiTherapeutics公司的KRAS抑制劑MRTX849聯用，在治療攜帶KRAS G12C 突變的癌癥患者上彰顯了潛力，目前，該在研藥物處于2期臨床階段。
而賽諾菲、羅氏、BMS則選擇了研發合作的方式搶占SHP2賽道。2018年，賽諾菲從創新藥企Revolution Medicines引進了RMC-4630，RMC-4630是一種有效敏感的口服SHP2別構抑制劑，對于SHP2依賴型RAS信號突變（如KRASG12C、NF1、BRAF、KRAS擴增等）有抑制作用，雙方正在合作研發這一新藥，該藥已進入II期臨床階段。2020年，醫藥巨頭羅氏促成了旗下子公司Genentech與癌癥精準療法研發公司Relay Therapeutics的合作，共同開發Relay的SHP2變構抑制劑RLY-1971，作為一種SHP2強效小分子抑制劑，RLY-1971在臨床前研究中表現出顯著抗腫瘤活性，有潛力克服或延遲耐藥性的發生，目前該藥已進入I期臨床階段。BMS迎頭趕上，在2021年也入局了這一賽道，BMS與罕見病巨頭藥企BridgeBio Pharma的合作于今年7月份正式拉開序幕，雙方達成一項非排他性、共同出資的臨床合作，以評估其 SHP2 抑制劑BBP-398與 PD-1 抑制劑 Opdivo（通用名：nivolumab）的聯合療法，用于治療攜帶 KRAS 突變的晚期實體瘤患者。
而在國內，諾誠健華、奕拓醫藥、加科思、貝達藥業、圣和醫藥、勤浩醫藥等藥企已率先起跑。諾誠健華的ICP-189是其自主研發的一種高選擇性的口服SHP2變構抑制劑，對其他磷酸酶具有很好的選擇性，旨在為肺癌、頭頸癌及消化道腫瘤等實體瘤提供新的臨床治療方法，目前已獲批開展臨床試驗，同時也于近日獲得了美國FDA批準開展臨床研究。此外，由奕拓醫藥開發的SHP2變構抑制劑ET0038也獲FDA的臨床試驗許可，并于今年7月在國內獲得兩項臨床默示許可。同時，也在今年，圣和藥業自主研發的SHP2抑制劑SH3809片獲得國家藥品監督管理局臨床試驗許可，擬用于治療實體瘤患者。此前，該藥已于2020年獲得美國FDA臨床試驗許可。
加科思藥業目前擁有兩款在研SHP2靶向小分子抑制劑，分別為JAB-3068和JAB-3312。它們可以同時與SHP2的三個結構域相互作用，將其鎖定在封閉的非活性構象中，具備對SHP2的高效選擇性。在美國，它們均已獲得FDA授予用于食道癌（包括食管鱗狀細胞癌）治療的孤兒藥資格。更值得注意的是，2020年6月，加科思藥業和艾伯維（AbbVie）宣布達成全球戰略合作，根據協議約定，艾伯維將獲得前者SHP2項目的獨家許可權。
由目前的臨床動態可以看出，國內外藥企關于SHP2抑制劑的研發均處于臨床階段，同時對于該藥的研發也更傾向于聯手合作共同開發，作為向來被認為“難以成藥”的靶點，SHP2正因其潛在的腫瘤抑制效果而備受青睞，針對這一靶點的賽道也將有更多的入局者參與進來，究竟誰能在這一領域拔得頭籌，讓我們拭目以待。
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