集萬千寵愛于一身的CAR-T療法，還是有一點點小問題需要解決的

來源：作者：人氣：-發表時間：2018-04-09 13:06:00【大中小】

2017年可以說是CAR-T治療元年，是具有里程碑意義的一年，因為美國FDA批準了兩種靶向CD19的CAR-T療法，用于治療兒童及青年急性B淋巴細胞白血病（ALL）和彌漫性大B細胞淋巴瘤。根據最新的ELIANA研究結果，對75例患者進行隨訪調查，在超過一年的隨訪中，總體緩解率為81％（95％CI：71％ - 89％）。60％的患者達到完全緩解（CR），其中21％的患者達到了CR，但是血細胞計數恢復不完全（CRi）。所有患者中沒有發現微小殘留病（MRD），結果還是讓人備受鼓舞的。

CAR-T細胞的抗腫瘤機理

(圖片來源：Leukemia & Lymphoma Society)

但是還有一組數據值得研究者深思，那就是95%的患者出現了不同級別的治療相關不良事件，其中最常見的就是細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS），也稱為細胞因子風暴（cytokine storm），占到了77%。那么，什么是CRS呢？CRS又是由什么造成的呢？

什么是 CRS？

據查CRS是在CAR-T細胞完成輸注后，使得T淋巴細胞被激活并快速增殖，引起細胞因子的過度級聯釋放。而這些細胞因子會介導多種免疫反應，引起患者發熱、肌痛、低血壓、呼吸困難、凝血障礙、終末器官障礙等臨床表現。

細胞因子風暴過程

(圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery)

也就是說CRS是免疫細胞在CAR-T治療過程中爆發性地分泌大量的細胞因子造成的非特異性炎癥反應。CAR-T細胞回輸后，在靶細胞的刺激下，CAR-T細胞會快速擴增，并釋放大量的細胞因子，用來殺傷靶細胞。從這一點上來說，CRS反應不僅僅是CAR-T治療時的副作用，還是CAR-T細胞療法產生療效的臨床表現，也就是說CAR-T誘發細胞因子風暴是不可避免的，只能密切觀察，及時應對，盡量減輕患者的癥狀。

綜上所述，可以看出CRS的本質，是一種不適當的免疫反應，由細胞因子與免疫細胞間的正回饋循環引起。癥狀為高燒、紅腫、腫脹、極度疲倦與惡心，在某些情況下可能致命。CRS有可能會對身體組織和器官產生嚴重的損傷，比如當其發生于肺部，過多的免疫細胞和組織液可能會在肺部積聚，阻塞空氣進出，并導致死亡。

CRS相關細胞因子

細胞因子是由細胞分泌出來用于細胞間信號傳導和通信的多種小蛋白質，具有自分泌、旁分泌和/或內分泌活性，并且通過結合受體引發多種免疫應答。細胞因子的主要功能有控制細胞增殖和分化、血管發生、免疫、炎癥反應的調節。與CRS相關的細胞因子主要類型及功能如下：干擾素（interferon, IFN），調節先天免疫，活化抗病毒性質，抗增殖作用；白細胞介素（interleukin, IL），白細胞增殖和分化；趨化因子（chemokine），控制趨向性，募集白細胞，很多是促炎因子；集落刺激因子（colonystimulating factor, CSF），刺激造血祖細胞增殖和分化；腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF），促炎，激活細胞毒素T細胞等。

不同細胞因子引起CRS

(圖片來源：Sino Biological Inc.)

CRS的檢測

在臨床上，一般通過檢查TNF-α、IFN-γ（IFNG）、IL-6、IL-10、GM-CSF（CSF2）等細胞因子的上升指標，來檢測CRS的嚴重程度。有文獻報道（by L DeFrancesco, 2014），因CRS引發嚴重病情時，可以選擇輸注IL-6R單抗藥物阻斷免疫系統的激活，或者采用激素（地塞米松、甲強龍等）處理。CRS的及時監控，直接決定著用藥時間和藥物選擇，影響著治療效果，因此，CAR-T細胞回輸到患者體內后一段時間內要進行嚴密監控。

CRS研究離不開優質高效的檢測工具，細胞因子的檢測通常采用細胞因子ELISA檢測試劑盒。義翹神州提供高精端細胞因子ELISA檢測試劑盒，每一個試劑盒均通過了嚴格的8項國際質控標準的檢驗。

T細胞相關細胞因子ELISA檢測試劑盒部分列表