科學家發現高耐藥基因突變提高細菌耐藥能力

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2015-08-03 10:25:00【大中小】

當你伸手去抓小甲蟲時，它們會突然跌落在地，六足朝天，一動不動，多數人會認為它們被嚇死了，這是昆蟲的假死性現象。假死性是指昆蟲受到某種刺激或震動時，身體卷縮，靜止不動，或從停留處跌落下來呈假死狀態，稍停片刻即恢復正常而離去的現象。

科學家發現，不僅昆蟲能假死，細菌也具有這樣的特異功能。抗生素能夠消滅導致難治尿路感染的大多數細菌，少數“休眠細菌”仍會存留在體內。因為許多抗生素的作用必須經過細菌的代謝過程，這些休眠細菌代謝過程變得非常微弱甚至停止，因此獲得躲避抗生素殺傷的特異能力。這種能力學術上稱為多重耐受性，是指一種令細菌處于休眠狀態，不受抗生素影響的現象，處于休眠的細菌之后又能復蘇，感染宿主。

美國杜克大學醫學院學者曾經在2012年9月20號發表于Cell Reports的論文中，探索高耐藥基因A（HipA）與多重藥物耐受性的關系。深入了解HipA或許能提供一個解決耐藥感染的方法。杜克大學醫學院學者2015年7月29日《自然》雜志發表的一項研究表明，HipA的蛋白基因突變讓細菌細胞更容易進入休眠狀態。最新研究發現了HipA蛋白存在一種突變體，這種突變讓這種分子的功能增強，誘發細菌產生多藥耐藥，導致尿路感染反復發作。研究解釋了突變增強這一蛋白促進細菌的多重耐受性。

發生多藥耐藥與多藥抗藥不同（multidrug resistance），后者是指病原體改變它們的遺傳組成對特異的藥物產生抗藥性。多藥耐藥的微生物通過改變生存方式，暫時關閉某些作為藥物典型靶標的細胞功能，這種細菌不屬于我們經常講的超級細菌，對人類的威脅性相對較小。通常只有百萬分之一的細菌會采用這種策略，要破解這些所謂的“休眠細菌”的形成機制特別困難。30年前，一些從事大腸桿菌研究的研究人員就發現HipA蛋白能驅動細胞進入休眠狀態。最新研究表明，發生突變的HipA，變成HipA7可將休眠細菌的數量增加1000倍。

為明確HipA蛋白是否在人類疾病中發揮作用。杜克大學和東北大學合作對尿路感染患者多個大腸桿菌樣本hipA基因進行測序，結果發現，20幾個樣本包含hipA7休眠細菌突變，隨后證實正是這一突變導致患者反復感染。

奇怪的是，這些突變存在于負責翻轉開關，使細胞處于休眠狀態功能蛋白質之外。HipA只充當信號轉導功能，啟動其他蛋白質完成了驅動休眠的效應。HipA必須選擇性地想少數細菌發送這些信號，否則所有細菌都會變得緊張。因此，HipA大多數時間都處于失活狀態，與DNA和它的伙伴蛋白HipB一起被囚禁于一種復合物內。

為了看看他們能否解釋hipA7突變的影響，杜克大學研究小組使用X-射線晶體學生成這一較大復合物原子水平的三維結構。當HipA活化傳導信號時，它似乎是單體。但當它與HipB和DNA一起被綁定在復合物中時HipA是靜息的，它與另一個自身蛋白形成了二聚體。這些二聚體鎖定了這一復合物，也阻擋了HipA的活性位點。由于hipA7突變定位在兩個拷貝的蛋白結合之處，它們實際上阻礙了二聚體形成。

現在研究人員了解了這一結構使得細胞能夠在抗生素下存留及逃生的機制，他們就可以開始去探索一些新療法來靶向這一特異的多藥耐藥機制。Brennan和Schumacher當前正在尋找一些能夠讓HipA失活的分子，使得它不再能夠將細菌細胞轉換至睡眠模式。

杜克大學醫學院生物化學教授Maria A. Schumacher博士說：“這一蛋白通常在這一緊密的復合物中維持失活，只有當它被釋放時才會激活。這些突變使得HipA更容易被釋放，可以造成嚴重后果，促進細菌存留。”杜克大學醫學院生物化學教授兼系主任Richard

G. Brennan博士說：“這一研究發現提供了一種克服細菌抗多藥耐藥的新思路，如果能設法阻斷HipA蛋白的功能，則能喚醒這些休眠的細菌，或者阻止進入休眠狀態，避免這些細菌產生抗多藥耐藥。”


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