科學(xué)家揭示腫瘤免疫治療藥物表達(dá)新機(jī)制

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-04-11 09:13:00【大中小】

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化所許杰課題組通過(guò)設(shè)計(jì)的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)發(fā)提供了新思路，該靶向多肽分子經(jīng)優(yōu)化有望成為腫瘤免疫治療藥物。相關(guān)研究成果近日在線(xiàn)發(fā)表于《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》。

據(jù)悉，該雜志配發(fā)了資深細(xì)胞生物學(xué)家Stephane Lefrancois教授的述評(píng)，詳細(xì)解釋了這項(xiàng)工作的科學(xué)發(fā)現(xiàn)以及意義，認(rèn)為“利用多肽抑制劑來(lái)阻斷PD-L1棕櫚酰化提示了基于翻譯后修飾的新的靶向方法。許杰課題組開(kāi)發(fā)的這種細(xì)胞穿透多肽顯著抑制了PD-L1，因而可能有潛力成為治療分子”。

免疫檢查點(diǎn)是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制性信號(hào)通路。

PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量

許杰研究員表示，“腫瘤能夠利用免疫檢查點(diǎn)通路的抑制作用，逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別”。因此，抑制免疫檢查點(diǎn)可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。然而免疫檢查點(diǎn)阻斷療法仍存在總體效率不高、長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥以及可發(fā)生嚴(yán)重副作用等問(wèn)題。

許杰告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，針對(duì)PD-L1調(diào)控機(jī)制的深入研究將有助于改善治療的效果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，PD-L1蛋白質(zhì)可被DHHC3酶進(jìn)行棕櫚酰化修飾，并減少其泛素化修飾和溶酶體降解。由于目前棕櫚酰化的小分子抑制劑缺少對(duì)DHHC酶的選擇性，因此許杰課題組進(jìn)行了棕櫚酰化競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的設(shè)計(jì)嘗試，并通過(guò)設(shè)計(jì)的PD-PALM多肽降低了腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量。

許杰表示：“今后還可以對(duì)PD-PALM進(jìn)行衍生改造和修飾，以進(jìn)一步提高其活性和穩(wěn)定性，增強(qiáng)其成藥潛力。”