《科學》子刊：科學家發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可阻斷壓力導致的肺癌耐藥性，并抑制腫瘤生長

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2017-11-27 10:54:00【大中小】

越來越多的研究表明，心理壓力會促進癌細胞的生長、產(chǎn)生耐藥性，以及轉(zhuǎn)移。以至于臨床將心理壓力作為預測肺癌患者死亡風險的一個指標。

這是個讓腫瘤科醫(yī)生和癌癥患者苦惱的問題。因為一旦一個人被診斷身患癌癥之后，他們在生理和心理上都要承受巨大的壓力，這勢必會給患者帶來二次傷害。

就拿非小細胞肺癌來說吧，它是發(fā)病率最高的癌癥。近日，來自MD安德森癌癥中心的Monique B. Nilsson團隊發(fā)現(xiàn)，壓力激素不僅會促進癌細胞的生長，還會促進癌細胞對治療非小細胞肺癌的經(jīng)典藥物TKI抑制劑產(chǎn)生耐藥性。

讓人欣喜的是，在Nilsson團隊的努力下，她們不但揭示了壓力促進肺癌細胞耐藥和生長的機制，而且還發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的常用藥β受體阻滯劑，可以有效阻斷這一過程，解除癌細胞的耐藥性。

更重要的是，這種現(xiàn)象不僅僅是在小鼠身上觀察到的，她們回顧性的研究了一個III期臨床研究的數(shù)據(jù)，初步證實β受體阻滯劑確實可以讓肺癌患者受益。他們的這一重要研究成果刊登在著名期刊《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上。

心理壓力會促進癌細胞的生長、產(chǎn)生耐藥性，以及轉(zhuǎn)移

對于很多非小細胞肺癌患者而言，表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是一劑良藥。然而，靶向藥物一個很明顯的缺陷是，隨著EGFR的不斷突變，患者很容易對TKI抑制劑產(chǎn)生耐藥性。其中一個叫T790M的變異最為常見。好在科學家研發(fā)的第二代和第三代TKI抑制劑對這個變異類型還是有效的。

然而，仍有50%左右的患者的耐藥性與T790M突變無關，而是與一種叫做白介素6（IL-6）的有關。對于這部分患者，目前沒有很好的治療手段。

Nilsson在2007年的時候就發(fā)現(xiàn)，壓力激素（例如甲腎上腺素和腎上腺素）可以激活卵巢癌細胞表面的腎上腺素受體，促進癌細胞大量產(chǎn)生IL-6。

那么壓力激素是不是也可以促進非小細胞肺癌細胞產(chǎn)生IL-6，進而導致非小細胞肺癌對TKI抑制劑產(chǎn)生耐藥性？

Nilsson首先找到了兩個攜帶EGFR激活突變的非小細胞肺癌細胞株系，然后用第一代TKI抑制劑特羅凱處理它們，特羅凱的濃度逐漸提升，直到癌細胞耐藥。

當然在這些耐藥的細胞里面，有的是因為出現(xiàn)了T790M突變，那這部分用第二代和第三代TKI抑制劑基本就可以降服了。

研究人員從中篩選了沒有T790M突變（原始的突變還在）的耐藥細胞株系。接下來的研究估計嚇了他們一大跳，這些細胞不僅耐受特羅凱的攻擊，還耐受易瑞沙，對二代TKI抑制劑阿法替尼和三代TKI抑制劑奧斯替尼等也有耐藥性。

確實厲害了！

究竟是什么讓它們長本事了？

Nilsson進一步分析IL-6的表達量發(fā)現(xiàn)，與出現(xiàn)T790M突變的耐藥細胞株系相比，沒有T790M突變的耐藥細胞株系IL-6的表達量顯著升高。

這是偶然嗎？

隨后，研究人員分析了2011年一個特羅凱治療非小細胞肺癌的臨床研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)患者外周血中IL-6的濃度高與總生存期低相關（7），其中IL-6濃度高的患者在接受特羅凱治療之后，中位總生存期只有4.8個月，而IL-6濃度低的患者在接受特羅凱治療之后，中位總生存期有11.5個月。而且研究人員發(fā)現(xiàn)，吸煙者的外周血中IL-6濃度顯著高于非吸煙者。

現(xiàn)在，Nilsson已經(jīng)可以確定的是，IL-6確實與肺癌細胞獲得TKI抑制劑耐藥性有關。那么，如果壓力激素可以促進肺癌細胞產(chǎn)生IL-6的話，對患者來說確實是個壞消息。研究人員必須找到壓力導致IL-6表達的信號通路，以找到合適的治療靶點。

基于2007年的研究，Nilsson決定揭開背后的機制。畢竟壓力激素的腎上腺素受體有α1，α2，β1，β2，β3，這么多種。

為了探究去甲腎上腺素結(jié)合了哪種腎上腺素受體，Nilsson嘗試用不同的抑制劑抑制腎上腺素受體活性。Nilsson發(fā)現(xiàn)抑制β腎上腺素受體的普萘洛爾，可以阻斷去甲腎上腺素導致的IL-6高表達。這可以初步確定是β1，β2，β3中的一個。

然后，她使用不同種類的β腎上腺素受體激動劑處理癌細胞，發(fā)現(xiàn)激活β2腎上腺素受體的激動劑沙丁胺醇可以增加IL-6的表達，而β1和β3受體的激動劑不行。這證明，壓力激素通過激活β2受體誘導非小細胞肺癌細胞表達IL-6。

緊接著，Nilsson又做了一個驗證小實驗。她發(fā)現(xiàn)，用去甲腎上腺素處理攜帶EGFR激活突變的非小細胞肺癌細胞的24小時之后，這些原本對特羅凱敏感的癌細胞就獲得了對特羅凱的耐藥性。加入抑制β腎上腺素受體的普萘洛爾，或者中和IL-6的抗體，可以阻斷這種耐藥性。

至此，可以說Nilsson已經(jīng)基本算是揭開了攜帶EGFR激活突變的肺癌細胞對TKI抑制劑耐藥的機制了。

在接下來的體內(nèi)實驗里，Nilsson將之前篩選到的沒有T790M突變的耐藥細胞株移植到正常小鼠和壓力模式小鼠（8）身上發(fā)現(xiàn)，相同時間內(nèi)壓力模式小鼠腫瘤體積是正常小鼠的兩倍多。這表明，IL-6還可以促進肺癌細胞的生長。

然后Nilsson讓非壓力模式小鼠的腫瘤自由生長，當腫瘤的體積長到400立方毫米的時候，隨機分兩組，一組使用特羅凱治療，一種使用特羅凱和β2腎上腺素受體激動劑異丙腎上腺素。結(jié)果，使用特羅凱組的小鼠腫瘤近乎完全消失，而組合用藥組小鼠腫瘤體積幾近消退后，又很快長大了。這意味著，壓力激素確實會激活癌細胞，導致腫瘤卷土重來。

實驗做到這里，已經(jīng)是很激動人心了。剩下的最關鍵的一步就是，β受體阻滯劑在人體究竟起不起作用。要知道，很多在細胞和小鼠上做的好好的研究，到人身上就不管用了。

為了初步驗證這種現(xiàn)象是否在人體也存在，Nilsson費力不少心血，查閱大量臨床研究的信息之后，她發(fā)現(xiàn)，2013年有個臨床研究，因為某些原因，在LUX-Lung3這個III期臨床研究中（9），研究人員在評估TKI抑制劑阿法替尼在治療攜帶EGFR突變的肺癌，與化療藥物的差異時，有些患者使用了β受體阻滯劑。

于是，Nilsson比較了使用與沒有使用β受體阻滯劑的患者的無進展中位生存期。欣喜地發(fā)現(xiàn)，在沒使用β腎上腺素受體抑制劑小組里，阿法替尼治療的中位無進展生存期是11.1個月，化療是6.9個月；在使用β腎上腺素受體抑制劑小組里，阿法替尼治療的中位無進展生存期是13.6個月，化療是2.5個月。

顯然，患者是受益的。

「普遍認為壓力對癌癥患者并不好，但對于患者而言，確診癌癥以及必要的治療會給患者造成很大的壓力。我們的研究數(shù)據(jù)表明，壓力激素可能直接作用于腫瘤細胞，并促進癌細胞對治療的抵抗，本研究的通訊作者John V. Heymach說，「β受體阻滯劑耐受性好，價格便宜，可能會提高患者對EGFR靶向藥物的反應，這一概念令人興奮，應該臨床檢測?！?/div>

最后要說的是，β受體阻滯劑目前也有好幾代了，其中第一代β受體阻滯劑，如普萘洛爾，納多洛兒和噻嗎洛爾，都是沒有選擇性的，既可以抑制β1腎上腺素受體，又可以抑制β2腎上腺素受體的活性。而第二代β受體阻滯劑，如美托洛爾，醋丁洛和比索洛爾，只能靶向抑制β1腎上腺素受體，而對β2腎上腺素受體沒有作用。本研究表明，在臨床中應該使用第一代β受體阻滯劑。

最后，希望Nilsson盡快組織臨床研究，以造福更多的肺癌患者。