臨床實(shí)驗(yàn)再度失敗，我們對阿爾茲海默癥的認(rèn)知都是錯(cuò)誤的么？

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-04-03 09:58:00【大中小】

20世紀(jì)初，Alois Alzheimer最先描述了一名50歲女性出現(xiàn)進(jìn)展性記憶丟失和精神混亂的癥狀，他在這名病人死后檢測了她的大腦，發(fā)現(xiàn)其中充滿了異常的蛋白塊，也就是斑塊。

一個(gè)世紀(jì)以后，我們知道了這些斑塊中充滿一種叫做beta-淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)，這是這種以Alzheimer的名字命名的疾病的特點(diǎn)。盡管研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種疾病的其他特點(diǎn)，目前的主流理論仍然認(rèn)為beta-淀粉樣蛋白是這種無法治愈的疾病的主要誘因。

大腦組織

β-淀粉樣蛋白假說有多個(gè)版本，但是通常大家認(rèn)為beta-淀粉樣蛋白先在大腦中富集，然后團(tuán)聚在一起形成斑塊。在這個(gè)過程中，大腦中的神經(jīng)細(xì)胞受到損傷，從而導(dǎo)致了記憶缺失和阿爾茲海默癥的其他癥狀。因此治療這種疾病的方法似乎應(yīng)該非常簡單：阻止斑塊形成就可以治療這種疾病。

但是很不幸的是，經(jīng)過了數(shù)十年的研究、投入上億的經(jīng)費(fèi)并經(jīng)歷許多失敗的臨床試驗(yàn)之后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這種方法似乎并不奏效。最近的失敗的通過破壞斑塊來治療疾病的臨床實(shí)驗(yàn)是使用可以粘附并破壞beta-淀粉樣蛋白的aducanumab（一種抗體）來治療阿爾茲海默癥的臨床實(shí)驗(yàn)。最初的數(shù)據(jù)顯示這種療法確實(shí)可以清除大腦中的beta-淀粉樣蛋白，但是最近負(fù)責(zé)該藥物臨床試驗(yàn)的公司Biogen和Eisai提前終止了正在進(jìn)行的涉及上千人的臨床試驗(yàn)，他們表示這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)完成后不可能達(dá)到他們的主要終點(diǎn)。

這導(dǎo)致了人們再次產(chǎn)生疑問：我們是不是應(yīng)該放棄關(guān)于阿爾茲海默癥的β-淀粉樣蛋白假說？

β-淀粉樣蛋白斑塊（黃色部分）在腦細(xì)胞周圍叢生（藍(lán)色）
圖片來自：Juan Gaertner/Shuterstock

事實(shí)上，目前很少有神經(jīng)科學(xué)家仍然認(rèn)為beta-淀粉樣斑塊本身會導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的癥狀。在模擬人類阿爾茲海默癥的小鼠模型上進(jìn)行的研究已經(jīng)顯示記憶丟失實(shí)際上在大腦形成斑塊之前就已經(jīng)開始發(fā)生；其他研究表明beta-淀粉樣蛋白的低聚物（小聚集體）才是真正對神經(jīng)細(xì)胞有毒的物質(zhì)；甚至有人認(rèn)為斑塊的形成是大腦將所有這些危險(xiǎn)的低聚物聚集到一個(gè)安全的地方的一種方式。

如果沒有來自aducanumab試驗(yàn)的全部信息，研究人員很難判斷，但是也許參與實(shí)驗(yàn)的病人的疾病已經(jīng)進(jìn)展到藥物無效的地步了。也許小的beta-淀粉樣蛋白聚集體已經(jīng)產(chǎn)生了傷害，甚至在參與者被招募到試驗(yàn)之前疾病就已經(jīng)進(jìn)展。

阿爾茲海默癥和老年癡呆

在最近的英國老年癡呆癥研究中心大會上，科學(xué)家們達(dá)成了一致共識：現(xiàn)在應(yīng)該將阿爾茲海默癥和癡呆癥分開。阿爾茲海默癥的特點(diǎn)是beta-淀粉樣蛋白斑塊和另一種tau蛋白纏結(jié)的形成，以及中度的記憶力下降。而癡呆癥只是阿爾茲海默癥的癥狀。大腦成像的研究進(jìn)展使得醫(yī)生可以在疾病發(fā)生之前很多年（癡呆發(fā)生前25年）就檢測到阿爾茲海默癥的這些癥狀。

將阿爾茲海默癥和癡呆癥分開
圖片來源：http://cn.bing.com

一個(gè)驚人的被低估的事實(shí)是癡呆癥的發(fā)生并不是必然的，并不是所有表現(xiàn)出阿爾茲海默癥臨床癥狀的患者都會在其一生中發(fā)展成癡呆癥。我們才剛剛開始研究一些阿爾茲海默癥患者沒患上癡呆的原因。年齡是這種疾病進(jìn)展的最大風(fēng)險(xiǎn)因素;當(dāng)beta-淀粉樣蛋白開始在大腦中形成時(shí)，你越年輕，就越有可能患上癡呆癥。飲食、教育和頭部受傷也可能在這一過程中發(fā)揮作用，但我們不知道這些因素的作用大小。

另一個(gè)我們才剛剛開始了解的主要因素是遺傳學(xué)。我們基因的微小變化似乎不僅會影響大腦中beta-淀粉樣蛋白的積累，還會影響這種積累是否會導(dǎo)致癡呆癥狀。然而，找到這些所謂的“風(fēng)險(xiǎn)基因”的過程很緩慢，研究的進(jìn)展主要來自“大數(shù)據(jù)”研究，這些研究追蹤了數(shù)萬人基因組中20億個(gè)DNA堿基的微小變化，試圖找出這些變化與阿爾茲海默癥發(fā)病率之間的聯(lián)系。人類基因組中大約有30個(gè)區(qū)域與患阿爾茲海默癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，不過肯定還有更多的區(qū)域有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

Aducanumab：正確的療法，但錯(cuò)誤的時(shí)間！

就像許多其他人類疾病的治療一樣，可能只有在疾病引起不可逆轉(zhuǎn)的變化之前及時(shí)給予aducanumab等治療才可能有效。更深入地理解阿爾茲海默癥背后的環(huán)境和遺傳因素，再加上越來越敏感的大腦成像技術(shù)，將幫助醫(yī)生在甚至是輕微的記憶喪失發(fā)生之前，更早地識別出警告信號。

阿爾茲海默癥
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雖然在癥狀出現(xiàn)之前篩查和診斷一種尚未治愈的疾病引發(fā)了許多倫理困境，但它可能為重新測試β-淀粉樣蛋白藥物(如aducanumab)提供了一個(gè)新的機(jī)會。最終，我們需要把研究重點(diǎn)放在了解這種疾病的早期階段，這樣我們就可以在癡呆癥發(fā)作之前預(yù)防老年癡呆癥。

參考資料：

[1] Alzheimer’s disease: have we got the cause all wrong?

[2] Hanns Hippius and Gabriele Neundörfer. The discovery of Alzheimer's disease. Dialogues Clin Neurosci. 2003 Mar; 5(1): 101–108.

[3] BIOGEN AND EISAI TO DISCONTINUE PHASE 3 ENGAGE AND EMERGE TRIALS OF ADUCANUMAB IN ALZHEIMER’S DISEASE