mBio：關鍵突變讓細菌對抗生素產生耐受性

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-01-05 09:15:00【大中小】

為了闡明白血病患兒為何會發生長期感染，近日來自圣猶大兒童醫院的研究人員通過研究發現了一種特殊突變，該突變能夠讓細菌對有效的抗生素療法產生耐受性，相關研究刊登于國際雜志mBio上。研究者Jason Rosch指出，我們的研究闡明了細菌抗生素耐藥性產生的一種新機制，當然也為臨床治療帶來了一定挑戰，同時這種細菌抗生素耐藥的情況也在化療引發的免疫系統損傷的患者中會經常出現。

關鍵突變讓細菌對抗生素產生耐受性

這種狀況出現在一名僅6周大患急性髓性白血病的患兒身上，研究人員利用癌癥療法清除掉了患兒機體的白細胞，白細胞能夠幫助機體抵御感染的發生；然而盡管存在一定的感染控制措施，這名患者依然患上了萬古霉素耐受性腸球菌（VRE）引發的感染，而且這種感染持續了28天，而且當患者的免疫系統功能恢復后感染才逐漸被解決，隨著這名患兒成功完成了癌癥療法。

在患者感染期間，研究者利用深度DNA測序對22份VRE樣本進行檢測，他們將患者機體的長期感染同VRE中的一種名為relA基因的點突變聯系了起來。這種突變能夠不恰當地激活機體的應急反應，而細菌會利用應激反應來在壓力狀況下生存并且對抗生素耐受，這種突變會導致信號分子信號素水平增加，而信號素水平的增加會促進細菌在多種抗生素的環境下生存下去。

盡管常規的實驗室檢測認為，突變的VRE仍然會對許多治療感染的抗生素保持敏感，但特殊的研究結果表明，當細菌在生物被膜中生長時，相比原始毒而言，relA基因突變的VRE細菌會對高劑量的抗生素產生耐受性。細菌的生物被膜會在尿管、心臟瓣膜和其它表面生長，具有生物被膜特性的細胞被稱之為持久細胞，其能夠免于機體免疫系統的攻擊，而且很難被常用的抗生素清除。

Wolf說道，這種突變具有重要的臨床意義，因為包括利奈唑胺和達托霉素在內的多種抗生素都是抵御VRE感染的最后防線藥物，在目前開發的靶向作用生物被膜的化合物中最有潛力的就是一種名為ADEP-4的實驗性抗生素，其能夠通過激活機體關鍵酶類來殺滅持久性細胞，并且清除生物被膜。這項研究中，研究者發現，在實驗室條件下ADEP-4能夠殺滅生物被膜中生長的relA突變和非突變的VRE，未來類似ADEP-4的化合物或許就能夠幫助科學家們開發新型藥物來低于VRE引發的持續性感染。

通過在整個感染過程中追蹤VRE的進化，研究者發現，患者機體的免疫受損狀態對于突變的VRE的生存非常必要，而且在relA突變的VRE中基因轉錄會發生明顯改變，而且這些細菌產生的生物被膜并不像之前那樣強壯，而且并不可能存活下去。最后研究者Rosch指出，本文研究對于我們深入理解應急反應在細菌對多種抗生素易感染和耐受性上中的作用和角色提供了一定的研究線索和思路，同時也為后期開發新型療法來治療機體細菌感染提供了希望。

原文來源

RelA Mutant Enterococcus faecium with Multiantibiotic Tolerance Arising in an Immunocompromised Host.