摘要：肽可以阻止一種過度活躍的大腦酶，這種酶會導致阿爾茨海默氏癥和其他疾病中的神經退行性變。

麻省理工學院的神經科學家發現了一種方法，可以通過干擾阿爾茨海默病患者大腦中通常過度活躍的一種酶來逆轉神經退行性變和阿爾茨海默病的其他癥狀。當研究人員用一種肽來阻止一種叫做CDK5的酶的過度活躍版本時，他們發現大腦中的神經退行性疾病和DNA損傷顯著減少。這些小鼠還表現出執行任務的能力有所提高，比如學習在水迷宮中穿行。

通過進一步的測試，研究人員希望這種肽最終可以用于治療患有阿爾茨海默病和其他形式的CDK5過度激活的癡呆癥患者。該肽不會干擾CDK1，這是一種與CDK5結構相似的必需酶，并且它與臨床應用中使用的其他肽藥物大小相似。

“我們發現這種肽的效果非常顯著，”麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所所長、該研究的資深作者Li-Huei Tsai說。“我們看到了在減少神經退行性變和神經炎癥反應方面的奇妙效果，甚至挽救了行為缺陷。”皮考爾研究所的科學家Ping-Chieh Pao是這篇論文的第一作者，這篇論文發表在本周的《PNAS》上。

圖1 研究發現通過干擾阿爾茨海默病患者大腦中通常過度活躍的一種酶來逆轉神經退行性變

Tsai在職業生涯早期就一直在研究CDK5在阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病中的作用。作為博士后，她發現并克隆了CDK5基因，該基因編碼一種被稱為周期蛋白依賴性激酶的酶。大多數其他周期蛋白依賴性激酶參與控制細胞分裂，但CDK5不是。相反，它在中樞神經系統的發育中起著重要作用，也有助于調節突觸功能。

CDK5被一種與它相互作用的更小的蛋白質P35激活。當P35與CDK5結合時，這種酶的結構就會發生變化，從而使其磷酸化(即向靶標添加磷酸分子)。然而，在阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病中，P35被切割成一個更小的蛋白質，稱為P25，它也可以與CDK5結合，但其半衰期比P35更長。

當與P25結合時，CDK5在細胞中變得更活躍。P25還允許CDK5磷酸化其通常靶蛋白以外的分子，包括Tau蛋白。過度磷酸化的Tau蛋白形成神經纖維纏結，這是阿爾茨海默病的特征之一。

在之前的工作中，Tsai的實驗室已經證明，轉基因小鼠表達P25會發展成嚴重的神經退行性病變。在人類中，P25與多種疾病有關，不僅包括阿爾茨海默病，還包括帕金森病和額顳葉癡呆。

制藥公司曾嘗試用小分子藥物靶向P25，但這些藥物往往會引起副作用，因為它們也會干擾其他周期蛋白依賴性激酶，所以沒有一種藥物在患者身上進行過測試。

麻省理工學院的團隊決定采用一種不同的方法來靶向P25，使用肽而不是小分子。他們設計的肽序列與CDK5的T環片段相同，T環是CDK5與P25結合的關鍵結構。整個肽只有12個氨基酸長——比大多數現有的肽藥物(5到10個氨基酸長)略長。

在實驗室培養皿中培養的神經元的測試中，研究人員發現，用肽處理導致CDK5活性適度降低。這些測試還表明，肽不抑制正常的CDK5-P35復合體，也不影響其他周期蛋白依賴性激酶。

當研究人員在具有CDK5過度活躍的阿爾茨海默病小鼠模型中測試這種肽時，他們看到了無數有益的影響，包括減少DNA損傷、神經炎癥和神經元損失。這些影響在小鼠研究中比在培養細胞試驗中更為明顯。

肽治療還對另一種阿爾茨海默氏癥小鼠模型產生了顯著改善，這種小鼠模型具有導致神經纖維纏結的Tau蛋白突變形式。治療后，這些小鼠的Tau病變和神經元損失都有所減少。除了這些對大腦的影響，研究人員還觀察到行為上的改善。在一項需要學習如何通過水迷宮的任務中，使用這種肽的小鼠表現得比使用對照肽(一種用于抑制CDK5-P25的肽的打亂版本)的小鼠要好得多。

在這些小鼠研究中，研究人員注射了這種肽，發現它能夠穿過血腦屏障，到達海馬體和大腦其他部分的神經元。

研究人員還分析了用肽處理后小鼠神經元中基因表達的變化。在他們觀察到的變化中，有大約20個基因的表達增加，這些基因通常是由一個名為MEF2的基因調節家族激活的。Tsai的實驗室之前已經表明，這些基因的MEF2激活可以賦予Tau蛋白纏結患者大腦認知障礙的恢復力，她假設肽治療可能具有類似的效果。

Tsai現在計劃在涉及p25相關神經退行性變的其他疾病的小鼠模型上做進一步的研究，如額顳葉癡呆、艾滋病毒誘導的癡呆和糖尿病相關的認知障礙。她說:“很難準確地說哪種疾病受益最大，所以我認為還需要做更多的工作。”

斯克里普斯研究所(Scripps Research)的神經科學教授Stuart Lipton沒有參與這項研究，他說:“如果這種肽抑制劑被證明對靶點有選擇性，而且相對沒有臨床副作用，那么它可能最終會為阿爾茨海默病、額顳葉癡呆和帕金森病等神經退行性疾病提供新的治療方法。”

[1] “A Cdk5-derived peptide inhibits Cdk5/p25 activity and improves neurodegenerative phenotypes” by Ping-Chieh Pao, Jinsoo Seo, Audrey Lee, Oleg Kritskiy, Debasis Patnaik, Jay Penney, Ravikiran M. Raju, Ute Geigenmuller, M. Catarina Silva, Diane E. Lucente, James F. Gusella, Bradford C. Dickerson, Anjanet Loon, Margaret X. Yu, Michael Bula, Melody Yu, Stephen J. Haggarty and Li-Huei Tsai, 12 April 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.