Science首次發現細胞器營養感知機制：線粒體是如何感知和控制它們體內的谷胱甘肽水平的

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-11-14 09:29:00【大中小】

摘要：科學家們已經發現了線粒體是如何感知和控制它們體內的谷胱甘肽水平的，谷胱甘肽是一種全身產生的抗氧化劑。這是細胞器中首次發現的營養感應機制，這一發現具有巨大的轉化潛力。

想象一下，現在雙十一，如果一個快遞員把一個包裹放在你家門口而沒有告訴你，你很可能不知道它在那里。而一項最新研究表明，等待補充燃料的饑餓細胞也是如此：它必須通過一種感應機制，對細胞壁外營養物質的存在發出提醒，以便一種轉運蛋白將營養物質帶入細胞壁內。

迄今發現的少數幾種營養感知機制對人類健康產生了深遠的影響。一個典型的例子是發現了膽固醇的營養感知機制，這導致了挽救生命的他汀類藥物的開發(這一發現也獲得了諾貝爾獎)。

這些發現的重點是在整個細胞如何檢測營養物質上。但在每個人體細胞內都有獨立的膜結合細胞器，所有這些細胞器都同樣需要燃料來執行重要功能。那么，它們是否也有自己的營養傳感器呢?

最新發表在《科學》雜志上的一篇新論文中，洛克菲勒代謝調節和遺傳學實驗室的K?vanç Birsoy等人發現了第一個這樣的細胞器傳感器，這是線粒體傳感器，線粒體是細胞的能量中心。這種傳感器是一種蛋白質的一部分，它有三重功能：感知、調節并將抗氧化劑谷胱甘肽輸送到線粒體內部，它在抑制氧化反應和維持適當的鐵水平方面起著關鍵作用。

圖1 線粒體谷胱甘肽穩態的自我調節控制

Birsoy說：“我相信這將是一個非常富有成效的發現，每次人們研究營養感知時，我們都學到了很多生物學知識，并因此開發了許多藥物。”

抗氧化能力谷胱甘肽是一種產生于全身的抗氧化劑，扮演著許多重要的角色，包括中和被稱為自由基的不穩定氧分子，如果不加以控制，自由基會對DNA和細胞造成損害。它還有助于修復細胞損傷和調節細胞增殖，它的喪失與衰老、神經變性和癌癥有關。因此，谷胱甘肽補充劑作為一種非處方健康方法越來越受歡迎。

抗氧化劑在線粒體中尤其豐富，沒有它就無法發揮作用。“作為呼吸細胞器，線粒體產生能量，但線粒體也可能是許多氧化應激的來源，”這與癌癥、糖尿病、代謝紊亂、心臟病和肺病等疾病有關。如果谷胱甘肽水平不能精確地維持在線粒體中，所有系統都會失靈。沒有它我們誰也活不下去。

但是，谷胱甘肽究竟是如何進入線粒體的一直是個未知數。

直到2021年，人們才知道谷胱甘肽是如何進入線粒體的，當時Birsoy和他的團隊發現了一種名為SLC25A39的轉運蛋白。它似乎還能調節谷胱甘肽的含量。“當抗氧化劑含量低時，SLC25A39的水平就會增加，而當抗氧化劑含量高時，這種轉運水平就會下降，”Birsoy說。

這些發現有力地表明，線粒體有某種方式來檢測和調整這些波動的水平。他說:“線粒體通過某種方式計算出它含有多少抗氧化劑，并根據這個數量來調節它允許進入體內的抗氧化劑的數量。”

獨立結構域

為了找出線粒體是如何做到這一點的，研究人員結合了生化研究、計算方法和遺傳篩選等手段，發現“SLC25A39同時是一個傳感器和轉運體，它有兩個完全獨立的結構域。一個區域感知谷胱甘肽，另一個區域運輸它。”Birsoy解釋說。

Birsoy說，這種蛋白質的獨特結構可以解釋它的能力。當實驗室的研究生、該研究的第一作者Yuyang Liu將SLC25A39的結構與AlphaFold蛋白質結構數據庫中SLC轉運蛋白家族的其他成員進行比較時，Liu發現了該蛋白質中一個獨特的額外環。當他們把它從蛋白質上剪下來時，它的轉運能力保持不變，但它失去了感知谷胱甘肽的能力。Birsoy說:“發現這個有趣的環后，我們對感知機制有了更深入的了解。”

鐵的制造者

Birsoy說，這項研究還支持了谷胱甘肽是鐵的“伴侶”的理論，鐵是細胞內幾乎所有功能所必需的。

“鐵不僅是地球上最豐富的金屬，也是我們細胞中最豐富的金屬，”他說。但鐵也是高度氧化的;如果沒有谷胱甘肽來控制它，它就會在細胞中引發氧化應激，造成損傷。

“我們認為維持谷胱甘肽與鐵的比例非常重要，因為如果谷胱甘肽過少，鐵就會變得非常活躍，如果谷胱甘肽過多，鐵就無法發揮作用。”他們的實驗確定SLC25A39在其表面攜帶獨特的鐵信號，作為谷胱甘肽感知機制的一部分。

現在，研究人員知道了SLC25A39的包裹遞送系統是如何運作的，他們可以進行操縱它的實驗。“這種特殊的轉運蛋白在一組癌癥中被上調，人們曾試圖改變整體谷胱甘肽水平，但現在我們有了一種方法，可以在不影響細胞其他部分的情況下改變線粒體中的谷胱甘肽水平。這種靶向治療可能會潛在地降低改變全身谷胱甘肽水平所帶來的副作用。利用這一新認識，未來也許可以看到很多利用這種新理解的轉化成果。”Birsoy說。“

參考資料

[1] Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis