Molecular Cell令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：導(dǎo)致抗生素耐藥性的第一步

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-04-04 10:06:00【大中小】

摘要：貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員報告了促進對環(huán)丙沙星(最常用的抗生素之一)耐藥的關(guān)鍵而令人驚訝的第一步。

抗生素耐藥性是一個全球性的健康威脅。僅在2019年，全球估計就有130萬人死于耐抗生素細菌感染。為了解決這一日益嚴(yán)重的問題，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員一直在分子水平上研究導(dǎo)致抗生素耐藥性的過程。

他們在《分子細胞》雜志上報告了促進對環(huán)丙沙星(或簡稱環(huán)丙沙星)耐藥的關(guān)鍵而令人驚訝的第一步，環(huán)丙沙星是最常用的抗生素之一。這些發(fā)現(xiàn)指出了潛在的策略，可以防止細菌產(chǎn)生耐藥性，擴大新舊抗生素的有效性。

圖1 貝勒醫(yī)學(xué)院研究人員在分子水平上研究導(dǎo)致抗生素耐藥性的過程

文章通訊作者Susan M. Rosenberg說，“在我們實驗室以前的工作表明,當(dāng)細菌暴露在一個充滿壓力的環(huán)境,如環(huán)丙沙星的存在，它們會啟動一系列反應(yīng)，試圖在抗生素的毒性作用下生存下來。我們發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星觸發(fā)細胞應(yīng)激反應(yīng)，促進突變。這種現(xiàn)象被稱為應(yīng)激誘變，會產(chǎn)生突變細菌，其中一些對環(huán)丙沙星具有耐藥性。對環(huán)丙沙星具有耐藥性的突變體繼續(xù)生長，使感染無法再被環(huán)丙沙星消除。”

環(huán)丙沙星誘導(dǎo)DNA分子斷裂，在細菌內(nèi)積累，從而引發(fā)DNA損傷反應(yīng)來修復(fù)斷裂。Rosenberg實驗室對應(yīng)激誘變過程中涉及的步驟的發(fā)現(xiàn)揭示了兩個應(yīng)激反應(yīng)是必不可少的:一般應(yīng)激反應(yīng)和dna損傷反應(yīng)。

Rosenberg實驗室和她的同事先前已經(jīng)揭示了導(dǎo)致突變增加的一些過程的下游步驟。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了抗生素導(dǎo)致DNA斷裂和細菌開啟DNA損傷反應(yīng)之間第一步的分子機制。

文章一作Yin Zhai說，“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)了一種意想不到的分子參與調(diào)節(jié)DNA修復(fù)，通常，細胞通過產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)它們的活動，這些蛋白質(zhì)介導(dǎo)所需的功能。但在這種情況下，啟動DNA修復(fù)反應(yīng)的第一步不是激活產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)的特定基因。”

相反，第一步是破壞已經(jīng)存在的蛋白質(zhì)，RNA聚合酶的活性。RNA聚合酶是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵。這種酶與DNA結(jié)合，并將DNA編碼的指令轉(zhuǎn)錄成RNA序列，然后再翻譯成蛋白質(zhì)。

Yin Zhai說:“我們發(fā)現(xiàn)RNA聚合酶在調(diào)節(jié)DNA修復(fù)中也起著重要作用。”“一種被稱為核苷酸ppGpp的小分子存在于暴露在應(yīng)激環(huán)境中的細菌中，它通過兩個不同的位點與RNA聚合酶結(jié)合，這兩個位點對開啟修復(fù)反應(yīng)和一般應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要。干擾其中一個位點會關(guān)閉DNA修復(fù)，特別是在RNA聚合酶占據(jù)的DNA序列上。”

圖2 ppGpp與RNA聚合酶（RNAP）在兩個位點的結(jié)合

“ppGpp與DNA結(jié)合的RNA聚合酶結(jié)合，告訴它停止并沿著DNA反向修復(fù)它。”

這一實驗室發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)是一個容易出錯的過程。隨著斷裂DNA鏈修復(fù)的進行，會發(fā)生改變原始DNA序列的錯誤，從而產(chǎn)生突變。其中一些突變會使細菌對環(huán)丙沙星產(chǎn)生耐藥性。Yin Zhai說:“有趣的是，這種突變還會導(dǎo)致這種細菌對另外兩種以前沒有見過的抗生素藥物產(chǎn)生耐藥性。”

“我們對這些發(fā)現(xiàn)感到興奮，它們?yōu)樵O(shè)計干擾抗生素耐藥性發(fā)展的策略提供了新的機會，并有助于扭轉(zhuǎn)這一全球健康威脅的趨勢。此外，環(huán)丙沙星破壞細菌DNA的方式與抗癌藥物依托泊苷在腫瘤中破壞人類DNA的方式相同。我們希望這可能會導(dǎo)致新的工具來對抗癌癥化療耐藥性。

參考資料：

[1] ppGpp and RNA-polymerase backtracking guide antibiotic-induced mutable gambler cells