Nat Commun Signal：新型癌癥信號(hào)有助于抗癌藥的開發(fā)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-09-25 09:05:00【大中小】

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們?cè)诩毙运杓?xì)胞白血病（AML）等多種癌癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種稱為“KIT酪氨酸激酶“的信號(hào)傳導(dǎo)受體蛋白的突變。然而，關(guān)于該蛋白的突變?cè)贏ML等癌癥的發(fā)生過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用一直不清楚。如今，來自日本東京大學(xué)的科學(xué)家通過使用針對(duì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的新合成化合物揭示了其中的分子機(jī)制，并提供了一種新的抗癌策略。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Cell Communication and Signaling》。

Nat Commun Signal：新型癌癥信號(hào)有助于抗癌藥的開發(fā)

KIT酪氨酸激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體蛋白在不同類型的細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活中起作用，該蛋白的突變已被鑒定存在于多種癌癥中，包括肥大細(xì)胞白血病（MCL），胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和急性髓細(xì)胞性白血病（AML）等。在MCL中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)D816V（人類）和D814Y（小鼠）突變，突變的KIT蛋白會(huì)錯(cuò)誤地定位在細(xì)胞“溶酶體”中。在GIST中，突變的KIT在高爾基體中積累并導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

除了D816V之外，AML中另一個(gè)主要的KIT突變形式是N822K突變。 D816V具有廣泛的特性，但N822K的信號(hào)平臺(tái)和機(jī)制相對(duì)未知。同樣，在這項(xiàng)研究之前，還不清楚突變的KIT如何激活以及下游信號(hào)分子在何處被激活。對(duì)此，研究者們旨在通過使用一種新合成的，稱為“M-COPA“的化合物來探究細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制。科學(xué)家研究了KIT蛋白N822K突變對(duì)其細(xì)胞內(nèi)定位的影響，以及與其在AML細(xì)胞系Kasumi-1中的激活之間的關(guān)系。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在AML細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中新產(chǎn)生的KIT通過高爾基體到達(dá)細(xì)胞膜，然后移至EL。N822K突變使得KIT蛋白錯(cuò)誤定位在“早期胞內(nèi)體（Earlyendosome， EL）”并在EL中積累。免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，KIT在高爾基體中被激活。在其他具有受體突變的白血病細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了高爾基體上的KIT激活。

接下來，Shiina教授及其同事發(fā)現(xiàn)，在AML細(xì)胞的高爾基體中，KITN822K還激活A(yù)KT，ERK和STAT5等下游信號(hào)蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，在用BFA或M-COPA處理的細(xì)胞中，KIT會(huì)停留在ER中，同時(shí)降低了KIT的自磷酸化，從而降低了其下游信號(hào)傳導(dǎo)。因此，突變的KIT會(huì)在高爾基體中進(jìn)行癌癥信號(hào)傳導(dǎo)過程。

這項(xiàng)研究表明，新型化合物M-COPA可用于阻止KIT從ER轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體（在那里它被激活并進(jìn)行下游致癌信號(hào)）。Shiina教授總結(jié)說：“目前，我們正在合成各種M-COPA類似物，它們對(duì)血液癌和實(shí)體癌（胃癌，肺癌，卵巢癌等）的抑制作用非常大。