Nat Immunol：如何通過靶向作用“狡猾”的免疫細胞來治療多種癌癥？

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-03-04 09:50:00【大中小】

日前，一篇發表在國際雜志Nature Immunology上的研究報告中，來自美國路德維希癌癥研究所等機構的科學家們通過研究鑒別出了一種新型機制，該機制能通過調節T細胞（Treg細胞，能抑制免疫反應）來改變細胞代謝從而使其能在腫瘤艱難的微環境中存活，這種機制能被腫瘤中的Treg細胞所利用，同時也能被打斷從而選擇性地靶向作用Treg細胞并增強癌癥免疫療法的效應。

Treg細胞細胞，能抑制免疫反應
圖片來源：University of Cambridge

研究者Ping-Chih Ho表示，長期以來研究人員一直知道，腫瘤中的Treg細胞能保護癌細胞免于免疫攻擊，因此打擊Treg細胞或許對于開發免疫療法至關重要；但目前此類干預措施所面臨的一個主要障礙就是系統性地抑制Treg細胞的活性會引發嚴重的自身免疫反應；如今研究者已經發現了一種能克服該問題的潛在方法，其能選擇性地靶向作用腫瘤中的Treg細胞，還能有效抑制嚴重的副作用。

Treg細胞在健康組織中扮演著非常關鍵的角色，同時其還會抑制自身免疫性疾病并幫助促進傷口愈合；但當被招募到腫瘤組織中后，Treg細胞就會阻撓機體的抗癌免疫反應和免疫療法的作用，這項研究中，研究人員發現了一種新型蛋白，其或能有效驅動腫瘤內Treg細胞的代謝改變，當對黑色素瘤小鼠模型進行研究后，研究者發現，利用特殊抗體來靶向作用該蛋白或能增強免疫療法的效率，同時還不會引發自身免疫性副作用。

腫瘤的核心部位往往具有酸性且缺少氧氣和關鍵的營養物質，這就會驅動腫瘤細胞適應這種代謝模式而得以存活，研究者Ho及其團隊推測，這些改變或許能夠揭示腫瘤內Treg細胞的特殊弱點，為了尋找這些弱點，研究人員對乳腺腫瘤內Treg細胞基因表達數據庫進行了深入分析，他們發現，腫瘤內的Treg細胞中特殊的基因會以高水平進行表達，這些基因主要參與了脂質的攝入和代謝，尤其是CD36基因，其是參與脂質輸入的主要受體；對來自人類黑色素瘤患者機體的Treg細胞進行深入分析后研究者得到了相似的結果。

為了深入闡明CD36在腫瘤內Treg細胞中所扮演的關鍵角色，研究人員培育出了僅在Treg細胞中缺少CD36基因的小鼠，并給小鼠移植了黑色素瘤，他們發現，CD36缺乏的小鼠機體中腫瘤的負擔減輕了，而且Treg細胞的數量和功能僅在腫瘤中發生了下降，而在小鼠機體其它健康組織中并未發生變化。CD36的缺乏會誘發腫瘤內Treg細胞發生細胞凋亡，而這是由線粒體健康和數量的下降所驅動的，深入研究后研究者發現，CD36能夠促進PPARβ蛋白的活性，而PPARβ對于線粒體的功能非常重要。

當利用針對CD36的抗體治療黑色素瘤小鼠時就能降低腫瘤內Treg細胞的水平，而這在遺傳狀況相同的對照小鼠機體中是并未發現的，當將抗體與PD-1阻滯劑免疫療法相結合時，腫瘤的生長就會被明顯減緩，小鼠的壽命也會被延長；利用抗體來靶向作用CD36后，研究者不僅給腫瘤內的Treg細胞帶來了麻煩，還阻斷了腫瘤維持免疫抑制微環境和阻礙免疫療法的能力。

目前研究人員正在深入研究將本文研究結果轉化到開發潛在癌癥療法省，同時他們還想闡明如何將靶向作用CD36與其它干預措施相結合來促進腫瘤內Treg細胞的選擇性失活，同時研究者還在尋找哪些含有Treg細胞的實體瘤也會依賴CD36得以生存。

參考資料：

Wang, H., Franco, F., Tsui, Y. et al. CD36-mediated metabolic adaptation supports regulatory T cell survival and function in tumors. Nat Immunol 21, 298–308 (2020). doi：10.1038/s41590-019-0589-5