導語：近日，加拿大和美國的研究團隊相繼在美國24個州和加拿大6個省份，發現數百只感染新冠病毒的北美白尾鹿（Odocoileus virginianus）。科學家們試圖了解新冠病毒是如何進入鹿體內的，在鹿群之間傳播時會發生什么變化，以及可能為其他野生動物和人類帶來什么風險。研究團隊發現新冠病毒在鹿中傳播的變異，與在附近人類中傳播的變異一致，新冠病毒在野外可能已經通過改變突變，探索新的進化途徑。研究人員越來越擔心這些動物會成為病毒庫，成為病毒暴發的頑固來源，并可能滋生新的變種。無法防控的野生動物傳播，可能導致新冠病毒的“失控”突變。

2022年4月26日，Nature發文表示北美數百只白尾鹿的新冠核酸檢測為陽性，病毒在鹿身上顯示出長期并獨立進化的痕跡，并可能傳染給人類（圖1）[1]。

圖1 研究成果（圖源：Nature）

自新冠肺炎大流行開始以來，研究人員一直關注野生動物感染，但跟蹤野生動物以調查病毒傳播非常困難。為了優化野生動物病毒監測工作，他們首先研究了具有與人類相似ACE2（Angiotensin Converting Enzyme 2）受體的動物，ACE2是一種病毒進入細胞的宿主細胞蛋白。由此，研究人員選擇的動物包括家貓、鹿鼠、貉和白尾鹿。

2021年1月，美國農業部的研究表明，圈養的鹿會感染新冠病毒，并在它們的鼻粘液和糞便中傳播，從而將病毒傳播給相鄰圍欄中的其他小鹿。一周之內，感染新冠病毒的鹿體內便會產生抗體，但鹿群并沒有出現嚴重病例。

2021年11月，美國國家野生動物研究中心在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）發表題為“SARS-CoV-2 exposure in wild white-tailed deer (Odocoileus virginianus)”的研究成果（圖2）[2]。此項研究通過分析從2021年1月至2021年3月期間從鹿身上采集的385份血液樣本，發現大約40%的樣本中含有針對新冠病毒的抗體。結果表明白尾鹿已感染新冠病毒，但尚不清楚白尾鹿是初次感染新冠病毒還是新冠病毒已在鹿群中傳播一段時間。

圖2 研究成果（圖源：PNAS）

2021年12月，俄亥俄州立大學獸醫學院在Nature發表題為“SARS-CoV-2 infectionin free-ranging white-tailed deer”的研究成果（圖3）[3]。此項研究通過分析2021年1月至2021年3月期間在俄亥俄州6個地點采集的360只放養白尾鹿鼻拭子樣本，發現129頭鹿的新冠病毒核酸檢測呈陽性，且所感染的新冠病毒為3個譜系（B.1.2、B.1.582和B.1.596）。

圖3 研究成果（圖源：Nature）

結果表明新冠病病毒已在鹿群中傳播，并開辟新的進化途徑；推測新冠病毒是由人傳染給白尾鹿的，并在白尾鹿種群中進一步變異；新冠病毒在鹿群中的三種變異，在刺突蛋白（包括受體結合域）和ORF1（Open Reading Frames 1）中存在人類中很少觀察到的氨基酸取代，三種變體為鹿群中的獨立變異。

圖4 新冠病毒在白尾鹿體內的進化（圖源：Nature）

人類新冠病毒感染白尾鹿的途徑仍然是個謎。目前，主流觀點有兩種：一種為人類直接接觸白尾鹿，導致新冠病毒傳播；另一種為白尾鹿接觸了被新冠患者污染的環境，如水源、口罩和食物等。白尾鹿為群居動物，繁殖期白尾鹿每天可以行進幾十公里，成群結隊的移動，并在途中與其他鹿群爭奪資源，將會加速新冠病毒的進一步傳播。

科學家擔心鹿可能成為新冠病毒的永久宿主，也將成為包括人類在內的其他動物的疫情暴發源頭。這種擔憂已有先例：駱駝是MERS-CoV的天然宿主，這種冠狀病毒會導致中東呼吸綜合征，并傳染給人類。研究人員表示：“新冠病毒一旦將鹿作為宿主，就可能發生變異、進化并與其他冠狀病毒重組。進化后的新冠病毒可能會進一步感染與鹿共享牧場的其他食草動物，如綿羊、山羊和奶牛。”

2022年2月22日，加拿大食品檢驗局國家外來動物疾病中心和愛荷華州立大學獸醫學院等研究團隊在預印本平臺bioRxiv發表題為“Highly divergent white-tailed deer SARS-CoV-2 with potential deer-to-human transmission”的研究結果（圖5）[4]。此項研究針對2021年11月和2021年12月在安大略省采集的鹿的五個新冠基因組進行了測序，并與在中國武漢分離的原始新冠病毒相比，發現鹿體內新冠病毒有76個突變，包括一些有助于病毒感染細胞刺突蛋白中氨基酸變化的物質，這種突變是高度可傳播變體成功的關鍵；此外，研究人員找到了鹿體內新冠病毒最接近的來源為大約一年前的密歇根人；安大略省西南部人體內的病毒序列與鹿中發現的病毒基因組非常相似，盡管證據尚不明確，但科學家懷疑此人可能是從鹿身上感染了新冠病毒。

圖5 研究成果（圖源：bioRxiv）

2022年2月7日，賓夕法尼亞州立大學生物系和哈克生命科學研究所傳染病動力學中心在預印本平臺bioRxiv發表題為“Detection of SARS-CoV-2 Omicron variant (B.1.1.529) infection of white-tailed deer”的研究結果（圖6）[5]。研究團隊在賓夕法尼亞鹿中發現了Alpha和Delta新冠病毒變體；Alpha基因組與在人類中發現的不同，表明Alpha在鹿群中獨立進化；在Delta成為人類感染主要變體的數月后在鹿體內也發現了Delta變體，且感染Omicron的鹿體內已經有Delta抗體，說明鹿會和人類一樣再次感染新變體（圖7）。

圖6 研究成果（圖源：bioRxiv）

圖7 從紐約史坦頓島白尾鹿中發現的新冠病毒分布和基于全基因組單核苷酸多態性的系統發育（圖源：bioRxiv）

研究人員表示：“如果動物能夠和人一樣被新冠病毒再次感染，那么新冠病毒就不會消失，并將繼續進化，持續傳播，最終導致病毒的變異失去控制。但目前還沒有足夠的證據表明鹿是新冠病毒危險變異的溫床，我們需要看到更多從鹿傳染到人的事件，才能稱鹿為人類感染新冠病毒的宿主。”

2022年1月28號，Nature發文表示新冠病毒突變體Omicron出現了許多不尋常的突變，其進化途徑可能與動物有關（圖8）[6]。自新冠病毒Omicron突變體在南非首次發現后，科學家們已經在120多個國家、地區對其進行了追蹤，但仍然對一個關鍵問題感到困惑：Omicron是從哪里來的？Omicron具有一系列不尋常的突變，它完全在研究人員的視野之外進化，出現的太突然（圖9）。

圖8 研究成果（圖源：Nature）

圖9 新冠病毒變體（圖源：Nature）

瑞士巴塞爾大學的計算生物學家Richard Neher 表示：“與在中國武漢分離的原始新冠病毒相比，Omicron有50多個突變，其中約30種會導致刺突蛋白中的氨基酸發生變化，新冠病毒利用該蛋白附著并與細胞融合。以前關注的變體不超過十個這樣的尖峰突變，Omicron卻是一個地獄般的變化。”

加利福尼亞州拉霍亞斯克里普斯研究所的傳染病研究員Kristian Andersen表示：“由于以前從未見過Omicron攜帶的一些突變，因此該變體可能是在不涉及人際傳播鏈的環境中進化的。”加拿大薩斯喀徹溫大學病毒學家Angela Rasmussen表示：“人與人之間的傳播不利于積累像Omicron自2020年年中以來那樣多的變化，對于這么多突變的出現，僅一年半的時間真的不夠。”

世界衛生組織的研究人員已經對數百萬個新冠病毒基因組進行了測序，但他們并未找到源頭，可能忽略了一系列導致Omicron突變的因素。Omicron可能在人身上進化而來，也可能是在其他動物宿主中進化而來。

2021年12月，中國科學院研究團隊在Journal of Genetics and Genomics發表題為“Evidence for a mouse origin of the SARS-CoV-2 Omicron variant”的研究成果，并提出新冠病毒的反向人畜共患病理論（圖10）[7]。此項研究針對Omicron的45種突變進行分析，發現Omicron的祖代從人類“跳躍”到小鼠身上，迅速積累了有利于感染宿主的突變，然后又“跳躍”回人類，Omicron出現了跨物種進化軌跡。

圖10 研究成果（圖源：Journal of Genet and Genomics）

新冠病毒是一種混雜病毒，它已傳播到野豹、動物園的鬣狗、河馬、寵物雪貂和倉鼠。新冠病毒對歐洲的水貂養殖場造成了嚴重破壞，并已滲透到整個北美的白尾鹿種群中。南非開普敦大學計算生物學家DarrenMartin表示：“大量感染動物，且感染的持續時間比人類更長，這可以為新冠病毒提供探索各種突變的空間，使新冠病毒進化出大量無人知曉的‘幽靈變體’。反向人畜共患病理論是具有說服力的，新冠病毒在動物宿主中傳播的變異并不一定會影響其感染人類的能力。”Andersen表示：“反向人畜共患病理論也可以解釋為什么Omicron中的一些突變以前在人類中很少見。”

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-01112-4

[2]Chandler JC, Bevins SN, Ellis JW, et al. SARS-CoV-2 exposure in wild white-tailed deer (Odocoileus virginianus). Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Nov23;118(47):e2114828118. doi: 10.1073/pnas.2114828118. PMID: 34732584; PMCID:PMC8617405.

[3]Hale VL, Dennis PM, McBride DS, et al. SARS-CoV-2 infection infree-ranging white-tailed deer. Nature. 2022 Feb;602(7897):481-486. doi:10.1038/s41586-021-04353-x. Epub 2021 Dec 23. PMID: 34942632; PMCID:PMC8857059.

[4]Bradley P, Oliver L, Finlay M, et al. Highly divergent white-tailed deer SARS-CoV-2 with potential deer-to-human transmission. bioRxiv2022.02.22.481551; doi:https://doi.org/10.1101/2022.02.22.481551

[5]Vandegrift KJ, Yon M, Surendran-Nair M, et al. Detection of SARS-CoV-2 Omicron variant (B.1.1.529) infection of white-tailed deer. bioRxiv [Preprint].2022 Feb 7:2022.02.04.479189. doi: 10.1101/2022.02.04.479189. Update in: ProcNatl Acad Sci U S A. 2022 Feb 8;119(6): PMID: 35169802; PMCID: PMC8845426.

[6]https://www.nature.com/articles/d41586-022-00215-2#ref-CR8

[7]Wei C, Shan KJ, Wang W, et al. Evidence for a mouse origin of the SARS-CoV-2 Omicron variant. J Genet Genomics. 2021 Dec;48(12):1111-1121. doi:10.1016/j.jgg.2021.12.003. Epub 2021 Dec 24. PMID: 34954396; PMCID: PMC8702434.