Nature：保護(hù)性抗體是如何阻止瘧疾的
摘要：研究人員的結(jié)構(gòu)見(jiàn)解有助于揭示瘧疾攻擊計(jì)劃中的弱點(diǎn)，這可能有助于指導(dǎo)疫苗設(shè)計(jì)。
發(fā)表在《自然》雜志上的一篇文章中，研究人員的結(jié)構(gòu)見(jiàn)解幫助揭示了瘧疾攻擊計(jì)劃中的一個(gè)弱點(diǎn)，這可能有助于指導(dǎo)疫苗設(shè)計(jì)。貢獻(xiàn)者來(lái)自Fred Hutch、Scripps研究所、哥本哈根大學(xué)和圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)中心，以及Tanga研究中心、烏干達(dá)傳染病研究合作組織和加州大學(xué)舊金山分校。
抗體是我們身體產(chǎn)生的免疫蛋白，用來(lái)幫助抵抗感染。它們?cè)谀睦镒R(shí)別和結(jié)合病原體——以及如何識(shí)別和結(jié)合——可以為了解微生物的脆弱性提供重要線索。Fred Hutch癌癥中心結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Marie Pancera博士和Nicholas Hurlburt博士了解抗體-靶點(diǎn)相互作用的微妙之處如何指導(dǎo)更好的治療和疫苗的開(kāi)發(fā)。
圖1 針對(duì)嚴(yán)重瘧疾毒力蛋白的廣泛抑制性抗體Pancera說(shuō)：“當(dāng)你觀察抗體及其靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)時(shí)，你就會(huì)知道它們是如何相互作用的，以及抗體在哪里結(jié)合。‘脆弱部位’的可視化為你提供了可以用來(lái)指導(dǎo)疫苗設(shè)計(jì)的信息。”
這些見(jiàn)解可以揭示研究人員應(yīng)該將疫苗工作的重點(diǎn)放在哪里，以及如何修改微生物結(jié)構(gòu)以改善對(duì)疫苗的保護(hù)性反應(yīng)。Pancera希望提供這些抗體的見(jiàn)解，科學(xué)家可以使用這些抗體來(lái)幫助預(yù)防或治療疾病，如瘧疾和艾滋病，這些疾病仍然是世界各地的健康負(fù)擔(dān)。
最近，她和潘切拉團(tuán)隊(duì)的一名科學(xué)家Hurlburt貢獻(xiàn)了結(jié)構(gòu)上的見(jiàn)解，幫助一個(gè)國(guó)際研究小組表明，廣泛的抑制性抗體可以靶向瘧疾寄生蟲(chóng)用來(lái)捕獲血管上受感染的紅細(xì)胞的蛋白質(zhì)的關(guān)鍵部分。
Hurlburt說(shuō)：“我們的想法是，我們可以利用抗體如何結(jié)合特定表位（目標(biāo)）的結(jié)構(gòu)信息，然后嘗試通過(guò)計(jì)算設(shè)計(jì)（一種疫苗），從而引發(fā)這種抗體反應(yīng)。”
他說(shuō)，他的工作還可以為指導(dǎo)單克隆抗體的開(kāi)發(fā)提供見(jiàn)解，從而幫助降低疾病的嚴(yán)重程度。
如果我們的身體對(duì)一種變體產(chǎn)生保護(hù)性抗體，寄生蟲(chóng)就可以通過(guò)表達(dá)另一種變體來(lái)避開(kāi)它們。但是一些抗體可以阻斷其目標(biāo)的許多版本。它們被稱為廣泛中和抗體，科學(xué)家們希望用疫苗來(lái)誘導(dǎo)它們。Hurlburt說(shuō)，嚴(yán)重的疾病大多發(fā)生在五歲以下的兒童身上，這表明隨著時(shí)間的推移，一種廣泛的保護(hù)性反應(yīng)會(huì)逐漸形成。
德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的Evelien Bunnik博士和哥本哈根大學(xué)的Thomas Lavstsen博士組成的共同資深作者團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定了兩種針對(duì)PfEMP1的廣泛中和抗體。雖然每一個(gè)都是從不同的個(gè)體中分離出來(lái)的，但當(dāng)合作者測(cè)試它們干擾PfEMP1與作為血管壁立足點(diǎn)的分子相互作用的能力時(shí)，它們表現(xiàn)出了相似的特性。在實(shí)驗(yàn)室基于培養(yǎng)皿的瘧疾感染模型中，這兩種抗體都能阻止被感染的紅細(xì)胞粘附在血管壁上。
Hurlburt使用x射線晶體學(xué)可視化了一種廣泛中和抗體的臂如何與PfEMP1的關(guān)鍵片段相互作用。他展示了它停靠在PfEMP1的區(qū)域，該區(qū)域抓住了血管壁上的支點(diǎn)分子。
圖2 流式細(xì)胞術(shù)門控和單克隆抗體序列分析
Hurlburt說(shuō)：“這給我們指明了前進(jìn)的方向。”
Hurlburt和合作者的進(jìn)一步工作，包括使用尖端的冷凍電子顯微鏡，表明這兩種廣泛中和的抗體都在PfEMP1的相同關(guān)鍵部分歸零，這一部分已知是由不同版本的PfEMP1中一致（或“保守”）的氨基酸組成的。
Hurlburt還使用了一種稱為生物層干涉法的光學(xué)生物傳感技術(shù)來(lái)測(cè)試這兩種抗體與不同版本的PfEMP1結(jié)合的效果。
他說(shuō)：“我發(fā)現(xiàn)這種抗體不僅能很好地結(jié)合一種PfEMP1，還能很好地結(jié)合整類（蛋白質(zhì)）。”
Hurlburt說(shuō)，結(jié)構(gòu)工作有助于闡明病原體和免疫系統(tǒng)。
Hurlburt說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)兩種廣泛中和的抗體都針對(duì)一個(gè)非常保守的位點(diǎn)，這是嚴(yán)重瘧疾所必需的。”“但它們的做法不同。”
這表明，當(dāng)疫苗開(kāi)發(fā)人員繪制出更有可能產(chǎn)生保護(hù)性反應(yīng)的改進(jìn)方案時(shí)，他們可能有不止一條途徑可供選擇。
參考資料
[1] Broadly inhibitory antibodies to severe malaria virulence proteins
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