Nature：被譽(yù)為“抗癌明星”的免疫療法，可能是這類癌癥患者的“催命符”

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-04-08 09:19:00【大中小】

肝細(xì)胞癌(HCC) 是肝癌的主要組織學(xué)亞型，占原發(fā)性肝癌的90%。這類疾病是全世界癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因。肝移植、肝臟切除等方法僅在早期HCC中發(fā)揮作用，而免疫療法則被視為晚期癌癥的治療新希望，然而這種療法在HCC患者中僅顯示出15-30%的應(yīng)答率。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月24日，由生物制藥公司諾和諾德的Dominik Pfister領(lǐng)銜在《Nature》發(fā)表了一篇題為NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC的文章，揭示了免疫療法在HCC患者中產(chǎn)生不同療效的原因。

報(bào)告顯示，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或許是部分HCC患者難以從免疫療法中獲益的“元兇”，在這一疾病的影響下，免疫療法不僅沒有使患者腫瘤消退，甚至還造成了腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小增加，進(jìn)一步加速了癌癥的發(fā)展。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，影響了全球超2億人口。NASH是該疾病的一種類型，也是HCC重要的驅(qū)動(dòng)因素。

在這項(xiàng)研究中，研究人員用能夠?qū)е逻M(jìn)行性肝損傷和NASH的飲食方式喂養(yǎng)小鼠3-12個(gè)月。白細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜顯示，NASH小鼠的免疫細(xì)胞組成發(fā)生改變，CD8+PD1+細(xì)胞數(shù)量顯著增加。

研究人員對(duì)可能或已發(fā)展為HCC的NASH小鼠開展了靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）的免疫療法，結(jié)果不僅所有已發(fā)生的腫瘤沒有消退，而且小鼠肝部纖維化更加嚴(yán)重，肝腫瘤組織中CD8+/PD1+T細(xì)胞數(shù)量增加。說明活化的免疫細(xì)胞可能并未起到免疫監(jiān)視的作用，并且顯示出破壞組織的潛能。

NASH進(jìn)展與活化的CD8+PD1+T細(xì)胞增多有關(guān)

為了驗(yàn)證活化的免疫細(xì)胞是否會(huì)促進(jìn)NASH-HCC進(jìn)展，研究人員預(yù)先消耗了已形成NASH但未發(fā)展為HCC的小鼠的CD8 + T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CD8 + T細(xì)胞耗竭能夠顯著降低這些小鼠的肝損傷和HCC發(fā)生率。如果對(duì)NASH小鼠進(jìn)行抗PD1治療，小鼠的肝損傷情況則會(huì)加重，同時(shí)與其他細(xì)胞相比，小鼠體內(nèi)肝CD8 + PD1 + T細(xì)胞會(huì)顯著增加。

這些數(shù)據(jù)表明，CD8 + PD1 + T細(xì)胞觸發(fā)了NASH小鼠向HCC的轉(zhuǎn)變，而這種轉(zhuǎn)變可能是由于腫瘤監(jiān)測(cè)功能受損和T細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷增強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)隨后也在人類NASH-HCC患者中得到證實(shí)。

為了深入了解接受抗PD1治療后NASH免疫監(jiān)視遭到破壞的情況，研究人員對(duì)涉及晚期HCC患者免疫治療的CheckMate-459、IMbrave150和KEYNOTE-240這三項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)免疫療法對(duì)非病毒性HCC患者的療效均不佳。

靶向PD-1/PD-L1的免疫療法對(duì)晚期肝癌患者的療效與疾病成因有關(guān)

最后，研究人員驗(yàn)證了抗PD-1免疫療法是否僅在由非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）導(dǎo)致的HCC患者中無效或產(chǎn)生負(fù)面效果。

通過分析接受抗PD-1免疫療法的130位HCC患者（13人患有NAFLD）的數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)NAFLD與HCC患者接受治療后總生存期更短有關(guān)，并且這一發(fā)現(xiàn)也在另外一項(xiàng)設(shè)計(jì)118位HCC患者（11人患有NAFLD）的數(shù)據(jù)中得到證實(shí)，說明患有潛在NASH的患者并沒有從檢查點(diǎn)抑制治療中獲益。

總之，這項(xiàng)研究表明，免疫治療能夠在病毒性肝癌患者，而不是非病毒性肝癌患者中發(fā)揮更好的功效。這為臨床醫(yī)生根據(jù)肝損傷和癌癥病因?qū)Ω伟┗颊哌M(jìn)行分類治療提供了全面的機(jī)制見解和依據(jù)，有助于個(gè)性化癌癥治療方案的制定和開展。