《Nature》單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)大腦結(jié)構(gòu)不為人知的作用機(jī)制

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-01-13 11:07:00【大中小】

摘要：研究人員揭示了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如何通過(guò)這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與組蛋白的化學(xué)結(jié)合。

西奈山和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心之間的合作努力，揭示了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（如血清素、多巴胺和組胺）如何通過(guò)這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與組蛋白（我們細(xì)胞的核心DNA包裝蛋白）的化學(xué)結(jié)合，幫助調(diào)節(jié)大腦生理和行為。

通過(guò)揭示這些組蛋白修飾如何影響大腦，研究小組已經(jīng)確定了一種控制晝夜基因表達(dá)和行為節(jié)律的新機(jī)制。該團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果發(fā)表在1月8日星期三的《自然》雜志上，最終可能指導(dǎo)針對(duì)晝夜節(jié)律紊亂的疾?。ㄈ缡?、抑郁、雙相情感障礙和神經(jīng)退行性疾?。┑陌邢蛑委煹陌l(fā)展。

圖1 雙向組蛋白單胺化動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)神經(jīng)節(jié)律

“我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，大腦的內(nèi)部時(shí)鐘受到化學(xué)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)以一種以前未被認(rèn)識(shí)到的方式的影響，例如單胺類可以直接修改組蛋白，而組蛋白反過(guò)來(lái)又調(diào)節(jié)大腦晝夜節(jié)律基因表達(dá)模式、神經(jīng)可塑性和睡眠或清醒活動(dòng)。”首席作者Ian Maze博士說(shuō)，他是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)和藥理學(xué)教授，西奈山神經(jīng)表觀基因組工程中心主任。

“這一突破性的機(jī)制首次揭示了刺激大腦中神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)（反之亦然）的晝夜節(jié)律事件如何通過(guò)直接改變DNA結(jié)構(gòu)對(duì)神經(jīng)元施加動(dòng)態(tài)影響，”Yael David博士補(bǔ)充道，他是一位化學(xué)生物學(xué)家，領(lǐng)導(dǎo)著紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Yael David實(shí)驗(yàn)室，也是該研究的共同主要作者。“我們致力于更全面地了解這些機(jī)制，以便這項(xiàng)工作最終有助于開(kāi)發(fā)治療晝夜節(jié)律相關(guān)疾病和其他腦部疾病的治療策略。”

迷宮實(shí)驗(yàn)室過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，血清素和多巴胺除了作為神經(jīng)遞質(zhì)（在神經(jīng)細(xì)胞之間傳遞信號(hào)的化學(xué)信使，控制著許多重要的身體功能）的作用外，還可以附著在組蛋白上，特別是H3。這些蛋白直接調(diào)節(jié)大腦中的基因表達(dá)程序，這些程序有助于復(fù)雜的生物過(guò)程和行為（包括神經(jīng)發(fā)育、藥物復(fù)發(fā)易感性和應(yīng)激易感性），并在受到干擾時(shí)導(dǎo)致疾病。實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步了解到，負(fù)責(zé)用血清素和多巴胺修飾組蛋白的酶是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2 （TG2）。

在他們的最新研究中，來(lái)自納什家族神經(jīng)科學(xué)系、西奈山弗里德曼腦研究所和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員使用了一種高度跨學(xué)科的方法來(lái)破譯TG2的生化機(jī)制。研究小組發(fā)現(xiàn)，TG2作為細(xì)胞內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)劑，不僅能將單胺類神經(jīng)遞質(zhì)添加到組蛋白H3上，還能在H3上擦除和交換一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，不同的單胺通過(guò)獨(dú)立的機(jī)制控制基因表達(dá)模式。

“這個(gè)想法源于對(duì)TG2及其輔助因子形成的化學(xué)中間體的簡(jiǎn)單觀察，揭示了一種新的動(dòng)態(tài)，”該研究的第一作者Qingfei Zheng博士說(shuō)，他曾是David實(shí)驗(yàn)室的博士后，現(xiàn)在是普渡大學(xué)的一名教員。

圖2 TG2是H3單胺基化的寫(xiě)入、擦除和交換工具

Maze博士解釋說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)是同類研究中的第一個(gè)，這意味著大腦的多個(gè)區(qū)域可以容納異質(zhì)性的單胺，它們可能會(huì)在外部刺激下迅速交換組蛋白上的單胺，從而直接調(diào)節(jié)基因表達(dá)程序。”

“這種獨(dú)特的機(jī)制表明，額外的組蛋白單胺修飾可能是動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的，可能在控制大腦中的復(fù)雜事件中發(fā)揮作用，”David博士補(bǔ)充說(shuō)。

基于這種新的作用機(jī)制，研究小組推測(cè)細(xì)胞內(nèi)單胺濃度的波動(dòng)可能導(dǎo)致它們被TG2選擇性利用，從而引發(fā)新的組蛋白修飾。事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)組胺化（指TG2與代謝性供體組胺的反應(yīng)）是組蛋白的一種新的修飾，并表明它與相關(guān)的H3 - 5 -羥色胺化過(guò)程一起，在調(diào)節(jié)小鼠大腦的晝夜節(jié)律和晝夜行為中起著關(guān)鍵作用。

“組胺化還表明，我們的大腦如何控制睡眠/覺(jué)醒周期是一種新的神經(jīng)傳遞獨(dú)立機(jī)制，而睡眠/覺(jué)醒周期在許多疾病中都被打亂了，”Maze博士說(shuō)。

考慮到組胺在其他生物過(guò)程和疾病狀態(tài)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，包括免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和癌癥，研究人員現(xiàn)在對(duì)進(jìn)一步探索如何控制TG2依賴性組蛋白單胺化感興趣。

“通過(guò)闡明TG2調(diào)節(jié)機(jī)制，我們可能能夠?qū)伟纺苁д{(diào)疾病，包括抑郁癥、精神分裂癥和帕金森病，獲得有價(jià)值的見(jiàn)解。我們的工作真正代表了一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，有望導(dǎo)致更先進(jìn)的人類研究，具有重要的治療意義，”Maze博士總結(jié)道。

參考資料

[1] Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity