Nature顛覆傳統的觀點：狼瘡腎損傷的驚人機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-08-19 12:37:00【大中小】

摘要：研究小組已經確定了狼瘡患者嚴重腎臟損傷背后的關鍵細胞。

一個由柏林領導的研究小組發現了狼瘡患者嚴重腎損傷的關鍵調節因子。狼瘡是一種自身免疫性疾病，全球約有500萬人受到影響，其中大多數是年輕女性。一種小的、特殊的免疫細胞群——被稱為先天淋巴樣細胞(ILCs)，引發了一系列的影響，導致有害的腎臟炎癥，也被稱為狼瘡腎炎。

本周發表在《自然》雜志上的這項研究顛覆了傳統的觀點，即自身抗體——免疫細胞產生的蛋白質錯誤地攻擊健康組織，才是導致狼瘡腎炎的主要原因。

圖1 CNKp46激活的ILC1放大自身免疫器官損傷

“雖然組織損傷需要自身抗體，但它們本身是不夠的。我們的工作表明，ilc是放大器官損傷所必需的，”高級論文作者Masatoshi Kanda博士說，他曾是Max delbrck中心的洪堡研究員，現在在日本札幌醫科大學風濕病學和臨床免疫學部門工作。

狼瘡，或系統性紅斑狼瘡，通常在15到45歲之間被診斷出來。癥狀可以從輕微到嚴重。但導致一些患者腎損傷的原因——有些患者甚至需要透析，尚不清楚。

“ILCs在狼瘡或狼瘡性腎炎中的作用完全未知，通過單細胞分辨率觀察整個腎臟，我們現在已經確定了大部分由ILCs控制的電路。”德國風濕病研究中心(DRFZ)的高級論文作者Antigoni Triantafyllopoulou教授說。

異常免疫細胞

白細胞介素是一小群免疫細胞，與大多數在全身循環的其他免疫細胞不同，它們生活在特定的組織或器官中。

“從胚胎發育開始，它們就一直存在于組織中，這使得它們與其他免疫細胞非常不同，”Andreas Diefenbach教授說。

Diefenbach實驗室是在2000年代中期發現ILCs的實驗室之一。他的大部分研究都集中在腸道中的ILCs以及它們如何改變組織功能。在這項研究中，Triantafyllopoulou和Kanda與他的團隊以及DRFZ的Mir-Farzin Mashreghi博士合作，研究ILCs是否存在于腎臟中，以及它們在狼瘡性腎炎中可能發揮的作用。

整個單細胞圖

為了解開這個謎團，研究小組轉向單細胞RNA測序，這種測序方法可以識別單個細胞中活躍或“開啟”的基因，并幫助研究人員了解細胞的身份和功能。

Kanda是一名風濕病學家，當時正在Norbert hner教授的實驗室研究生物信息學，他開發了一套專門的方案，用于對小鼠和人類腎臟進行單細胞RNA測序。Triantafyllopoulou解釋說:“Masatoshi的方案非常擅長提取和保存多種類型的腎細胞，這讓我們對狼瘡如何影響整個腎臟有了更全面的了解。”該團隊對近10萬個不同類型和功能的腎臟和免疫細胞進行了測序。

關鍵受體

通過對小鼠的實驗，研究小組了解到，具有NKp46受體的ilc亞組必須存在并激活才能引起狼瘡性腎炎。當NKp46被激活時，這個細胞亞群會增加一種叫做GM-CSF的蛋白質的產生，這種蛋白質會刺激入侵的巨噬細胞繁殖。巨噬細胞是一種大型免疫細胞，可以吞噬垂死的細胞和微生物。在腎臟中，大量進入的巨噬細胞導致嚴重的組織損傷和瘢痕組織的積累，稱為纖維化。

Diefenbach說:“這些ILC在這個系統中是真正的放大器。它們的數量很少，但它們似乎為整個過程提供了養分。”

當研究小組用抗體阻斷NKp46或基因移除該受體時，腎臟組織損傷最小。它們也阻斷了GM-CSF，具有類似的抗炎作用。

Triantafyllopoulou解釋說:“關鍵的是，當NKp46被抑制時，自身抗體水平沒有改變，但腎臟組織損傷減少，這表明自身抗體不是腎臟炎癥的直接原因。”

該團隊還將結果與從人類狼瘡患者的組織中提取的測序數據進行了比較，發現存在ILCs，盡管需要更多的工作來充分了解如何在人類腎臟中靶向ILCs。盡管如此，通過這些詳細的研究獲得的見解為嚴重狼瘡患者提供了新的抗體療法。希望是防止這些患者需要腎臟透析。

參考資料

[1] Amplification of autoimmune organ damage by NKp46-activated ILC1