《Nature Genetics》確定10個克羅恩病相關基因

來源：生物通作者：人氣：-發表時間：2022-08-31 09:44:00【大中小】

摘要：一個國際研究聯盟已經確定了10個基因的遺傳變異，這些基因會提高一個人對克羅恩病(炎癥性腸病的一種)的易感性。這些發現強調了間充質細胞在腸道炎癥中的因果作用，有助于鎖定炎癥性腸病的遺傳根源。

一個國際研究聯盟已經確定了10個基因的遺傳變異，這些基因會提高一個人對克羅恩病(炎癥性腸病的一種)的易感性。

這項研究由來自威康桑格研究所、麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所的科學家領導，它是迄今為止專注于與克羅恩病相關的罕見變異的最大的研究，并發表在今天的《Nature Genetics》雜志上。這些發現強調了間充質細胞在腸道炎癥中的因果作用，有助于鎖定炎癥性腸病的遺傳根源，并為開發下一代治療方法提供更好的數據。

圖1 間充質細胞在腸道炎癥中的因果作用（圖源：[1]）

克羅恩病(CD)是一種以胃腸道慢性炎癥為特征的使人衰弱的疾病。這種疾病的原因尚不清楚，但人們認為它是由基因易感人群對腸道細菌的過度活躍的免疫反應引發的。雖然有藥物可以改善許多患者的癥狀，但沒有治愈方法，嚴重疾病的復發很常見。

除了少數罕見的例外，CD并沒有單一的遺傳原因。環境、飲食和遺傳變異共同塑造了一個人患病的風險。之前的全基因組關聯研究(GWAS)已經確定了大約250個基因組區域影響個人對CD的易感性。不幸的是，GWAS研究在一定程度上局限于在人類基因組的測試位點，這些位點經常因個人而異。

在這項研究中，威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)和布羅德研究所(Broad Institute)的研究人員著手識別與克羅恩病易感性相關的蛋白質編碼基因中的罕見遺傳變異。他們對約3萬名克羅恩病患者進行了外顯子組測序，并與約8萬名非克羅恩病患者的外顯子組序列進行了比較。

圖2 外顯子組測序（圖源：[1]）

這確定了基因組中6個基因區域內的遺傳變異，這些基因此前沒有被認為與克羅恩病有關。其中一些基因在腸內一種叫做間充質細胞的干細胞中起著重要作用，這表明這些細胞的破壞有助于腸道炎癥的啟動和維持。

該研究的第一作者、來自威康桑格研究所的Aleksejs Sazonovs博士說:“大多數人都會有一些增加炎癥性腸病易感性的基因變異，因為它們太常見了。例如，這些常見的變異可能會使一個人的風險增加10%，但這種增加的風險并不一定會導致疾病。但一些罕見的變異會使人患炎癥性腸病的可能性增加4到5倍，所以定位這些變異并了解它們破壞的生物過程尤為重要。”

研究小組發現的其余4個基因位于之前通過GWAS與IBD相關的基因組區域內。不幸的是，這些GWAS與疾病相關的常見遺傳變異位于蛋白質編碼基因之外，這使得深入了解疾病生物學具有挑戰性。對這些區域中支撐克羅恩病易感性的特定基因的識別結束了這一挑戰，現在可以考慮對這些基因運作的生物途徑進行藥物干預。

在TAGAP基因中有一種罕見的變異，可以降低一個人患病的可能性。這種被稱為“保護性突變”的變異吸引了研究人員，部分原因是它們表明，某種基因可以被禁用，但不會對人體產生不良副作用。模仿這種突變的藥物，比如使基因編碼的蛋白質失效，可以給病人帶來一些相同的保護。

炎癥粘膜示意圖

作者說：“在思考如何開發新療法時，關鍵是我們可以精確地找出增加或減少一個人患病風險的特定基因變異。當我們發現一種疾病與基因內的遺傳變異有關時，我們可以在第二天開始進行實驗，弄清楚這種變異、基因和它編碼的蛋白質是如何影響疾病風險的。這使我們能夠更快地將這些觀察結果轉化為治療假說。”“為了有統計能力發現導致疾病的罕見變異，這些研究需要數以萬計的個體。我們需要國際合作團隊，例如國際IBD遺傳學聯盟，匯集足夠的DNA樣本，使這成為可能。我們已經開始了我們的下一項研究，該研究將使用來自65萬多人的外泌子組序列數據，給我們前所未有的能力，以深入了解炎癥性腸病背后的異常生物學。”

SARS、H1N1和COVID-19的治療經驗都表明，中藥與西藥有互補作用。中醫藥能夠經受住與新出現的流行病作斗爭的挑戰。因此，開展更多這樣的實踐和進一步的研究，對促進中醫藥的發展是很有價值的。有理由推測中醫藥或其他傳統醫學，可以幫助我們在未來對抗新出現的流行病。

參考資料：

[1]Venkataraman and Kai Yuan et al. (2022). Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn's disease susceptibility