《Nature Genetics》確定10個克羅恩病相關(guān)基因

來源：生物通作者：人氣：-發(fā)表時間：2022-08-31 09:44:00【大中小】

摘要：一個國際研究聯(lián)盟已經(jīng)確定了10個基因的遺傳變異，這些基因會提高一個人對克羅恩病(炎癥性腸病的一種)的易感性。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了間充質(zhì)細胞在腸道炎癥中的因果作用，有助于鎖定炎癥性腸病的遺傳根源。

一個國際研究聯(lián)盟已經(jīng)確定了10個基因的遺傳變異，這些基因會提高一個人對克羅恩病(炎癥性腸病的一種)的易感性。

這項研究由來自威康桑格研究所、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，它是迄今為止專注于與克羅恩病相關(guān)的罕見變異的最大的研究，并發(fā)表在今天的《Nature Genetics》雜志上。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了間充質(zhì)細胞在腸道炎癥中的因果作用，有助于鎖定炎癥性腸病的遺傳根源，并為開發(fā)下一代治療方法提供更好的數(shù)據(jù)。

圖1 間充質(zhì)細胞在腸道炎癥中的因果作用（圖源：[1]）

克羅恩病(CD)是一種以胃腸道慢性炎癥為特征的使人衰弱的疾病。這種疾病的原因尚不清楚，但人們認(rèn)為它是由基因易感人群對腸道細菌的過度活躍的免疫反應(yīng)引發(fā)的。雖然有藥物可以改善許多患者的癥狀，但沒有治愈方法，嚴(yán)重疾病的復(fù)發(fā)很常見。

除了少數(shù)罕見的例外，CD并沒有單一的遺傳原因。環(huán)境、飲食和遺傳變異共同塑造了一個人患病的風(fēng)險。之前的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)確定了大約250個基因組區(qū)域影響個人對CD的易感性。不幸的是，GWAS研究在一定程度上局限于在人類基因組的測試位點，這些位點經(jīng)常因個人而異。

在這項研究中，威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)和布羅德研究所(Broad Institute)的研究人員著手識別與克羅恩病易感性相關(guān)的蛋白質(zhì)編碼基因中的罕見遺傳變異。他們對約3萬名克羅恩病患者進行了外顯子組測序，并與約8萬名非克羅恩病患者的外顯子組序列進行了比較。

圖2 外顯子組測序（圖源：[1]）

這確定了基因組中6個基因區(qū)域內(nèi)的遺傳變異，這些基因此前沒有被認(rèn)為與克羅恩病有關(guān)。其中一些基因在腸內(nèi)一種叫做間充質(zhì)細胞的干細胞中起著重要作用，這表明這些細胞的破壞有助于腸道炎癥的啟動和維持。

該研究的第一作者、來自威康桑格研究所的Aleksejs Sazonovs博士說:“大多數(shù)人都會有一些增加炎癥性腸病易感性的基因變異，因為它們太常見了。例如，這些常見的變異可能會使一個人的風(fēng)險增加10%，但這種增加的風(fēng)險并不一定會導(dǎo)致疾病。但一些罕見的變異會使人患炎癥性腸病的可能性增加4到5倍，所以定位這些變異并了解它們破壞的生物過程尤為重要。”

研究小組發(fā)現(xiàn)的其余4個基因位于之前通過GWAS與IBD相關(guān)的基因組區(qū)域內(nèi)。不幸的是，這些GWAS與疾病相關(guān)的常見遺傳變異位于蛋白質(zhì)編碼基因之外，這使得深入了解疾病生物學(xué)具有挑戰(zhàn)性。對這些區(qū)域中支撐克羅恩病易感性的特定基因的識別結(jié)束了這一挑戰(zhàn)，現(xiàn)在可以考慮對這些基因運作的生物途徑進行藥物干預(yù)。

在TAGAP基因中有一種罕見的變異，可以降低一個人患病的可能性。這種被稱為“保護性突變”的變異吸引了研究人員，部分原因是它們表明，某種基因可以被禁用，但不會對人體產(chǎn)生不良副作用。模仿這種突變的藥物，比如使基因編碼的蛋白質(zhì)失效，可以給病人帶來一些相同的保護。

炎癥粘膜示意圖

作者說：“在思考如何開發(fā)新療法時，關(guān)鍵是我們可以精確地找出增加或減少一個人患病風(fēng)險的特定基因變異。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)一種疾病與基因內(nèi)的遺傳變異有關(guān)時，我們可以在第二天開始進行實驗，弄清楚這種變異、基因和它編碼的蛋白質(zhì)是如何影響疾病風(fēng)險的。這使我們能夠更快地將這些觀察結(jié)果轉(zhuǎn)化為治療假說。”“為了有統(tǒng)計能力發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病的罕見變異，這些研究需要數(shù)以萬計的個體。我們需要國際合作團隊，例如國際IBD遺傳學(xué)聯(lián)盟，匯集足夠的DNA樣本，使這成為可能。我們已經(jīng)開始了我們的下一項研究，該研究將使用來自65萬多人的外泌子組序列數(shù)據(jù)，給我們前所未有的能力，以深入了解炎癥性腸病背后的異常生物學(xué)。”

SARS、H1N1和COVID-19的治療經(jīng)驗都表明，中藥與西藥有互補作用。中醫(yī)藥能夠經(jīng)受住與新出現(xiàn)的流行病作斗爭的挑戰(zhàn)。因此，開展更多這樣的實踐和進一步的研究，對促進中醫(yī)藥的發(fā)展是很有價值的。有理由推測中醫(yī)藥或其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，可以幫助我們在未來對抗新出現(xiàn)的流行病。

參考資料：

[1]Venkataraman and Kai Yuan et al. (2022). Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn's disease susceptibility