《Nature》HIV-1的衣殼像細胞的貨物受體一樣進入細胞核

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-01-26 09:56:00【大中小】

摘要：生物學家證明，HIV-1的衣殼就像特洛伊木馬一樣，通過核孔傳遞病毒貨物。

逆轉錄病毒不能自己復制——它們必須將自己的遺傳密碼插入宿主的DNA中，利用宿主細胞的資源復制更多的自己，從而進一步感染。一些逆轉錄病毒僅在細胞分裂時感染細胞，此時保護宿主遺傳物質的核膜破裂，使其易于接近。HIV-1是一種逆轉錄病毒，被稱為慢病毒，可以感染非分裂細胞。

HIV-1通過將其基因組包裝成一個被稱為衣殼的大錐形結構將其傳遞到細胞核中，但其確切的機制幾十年來一直難以捉摸。穿過核膜的過程是通過核孔(甜甜圈形狀的蛋白質組合)進行的，并受其調節。人類細胞有大約2000個核孔穿過核膜。一些早期的證據表明，衣殼在進入細胞核的過程中保持完整，但這就產生了一個維度上的難題。HIV-1的錐形衣殼長約120納米，寬約60納米——研究人員認為，太大了，無法穿過只有43納米寬的核孔。

麻省理工學院生物系施瓦茨實驗室的成員對這個問題產生了興趣，當時實驗室里的一位博士后使用冷凍電子斷層掃描，將冷凍細胞切片來檢查結構，結果顯示核膜上的核孔大于43納米。事實證明，當它們離開它們的自然環境時，它們會收縮。在天然條件下，核孔復合物的寬度約為60納米，足以容納HIV-1衣殼。

知道了它可以適應，一個問題仍然存在:衣殼如何在密集的面條狀蛋白質網絡中穿行，這些蛋白質在核孔通道中起到篩子的作用?這種意大利面狀的網狀結構允許小貨物通過，但阻止大貨物進入，除非有一種叫做核運輸受體的蛋白質護送。

在今天發表在《Nature》雜志上的一篇開放獲取的論文中，研究人員提供了證據，證明HIV-1衣殼模仿細胞的運輸受體穿過核孔。

圖1 HIV-1的衣殼像細胞的貨物受體一樣進入細胞核

為了支持這一結論，研究人員在體外展示了三件事:HIV-1衣殼可以通過核孔類似物運送貨物;衣殼可以與核孔通道中的蛋白質篩相互作用;在沒有天然轉運蛋白的情況下，衣殼會瞄準核孔。

核轉運受體通過“趕走”通道內意大利面狀的蛋白質網，護送大量貨物通過核孔——就像有人牽著你的手，引導你穿過擁擠的舞池。HIV-1衣殼與意大利面樣蛋白相互作用，但它的作用更像是特洛伊木馬——衣殼封裝病毒貨物，保護它在細胞質中不被檢測到，當它進入核孔復合體時。

“細胞真正令人驚奇的是，它們非常復雜。研究細胞的真正困難之處在于它們非常復雜，”Schwartz實驗室的研究生、第一作者Erika Weiskopf開玩笑說。“生物化學家一直在努力尋找方法，在簡化的背景下研究他們的系統，但仍然賦予它細胞生物學的味道。”

為此，Weiskopf實驗室與馬克斯普朗克多學科科學研究所細胞物流主任Dirk Görlich合作。Görlich是與麻省理工學院生物學教授托Thomas Schwartz共同撰寫該論文的資深作者。Görlich的實驗室已經在核孔中發現了濃縮的意大利面狀蛋白質液滴，這些液滴允許和排除貨物的方式與核孔相同。在實驗中，熒光標記的貨物沒有進入液滴，但是包裝在HIV-1衣殼中的熒光標記貨物被遞送。這表明衣殼可以通過核孔運送貨物。

通過生物物理結合試驗，研究人員還發現HIV-1衣殼與通道內的蛋白質相互作用。在不同的通道部分發現不同的意大利面樣蛋白，例如在細胞質一側的入口或僅在通道內;人類細胞中有10種這樣的蛋白質。衣殼是一種混雜的粘合劑——它可以與通道中發現的所有意大利面狀蛋白質相互作用。

即使沒有細胞的轉運受體，衣殼也能靶向核孔復合體，這表明它不征用天然轉運受體來尋找和進入核孔。研究小組在核細胞質運輸領域使用了一種經典的實驗來收集證據:當細胞用洋地黃苷處理時，它們的膜變得多孔。細胞質中的所有物質都會從細胞中泄漏出來，但核膜將保持完整。盡管缺乏天然蛋白，衣殼被核孔復合物吸引，這一行為表明核轉運受體。