Nature Immunology：利用CD3多樣性來解決CAR-T耗竭問題
摘要：最近，德國弗萊堡大學的研究人員利用CD3多樣性來優化CAR-T細胞，在臨床前動物模型中可防止T細胞耗竭，從而顯著提高治療效果。
當化療等其他治療方法都不成功時，CAR-T細胞療法是許多血癌、骨髓癌或淋巴癌患者的最后希望。這種療法安全有效，但限制因素在于治療過程中使用的細胞很快就會達到耗竭狀態。
最近，德國弗萊堡大學的研究人員利用CD3多樣性來優化CAR-T細胞，在臨床前動物模型中可防止這種耗竭，從而顯著提高治療效果。這項研究結果于11月6日發表在《Nature Immunology》雜志上。
圖1 利用CD3多樣性優化CAR T細胞
CAR-T細胞是個性化的癌癥療法之一，自2018年開始一直在歐洲的專業醫院使用。這種復雜的療法是從癌癥患者的血液中提取免疫細胞，更準確地說是T細胞，在實驗室里用嵌合抗原受體（CAR）對其進行遺傳改造，然后重新輸注到患者體內。這種受體可以幫助T細胞識別并殺死癌細胞。因此，這種療法利用人體自身的細胞來徹底清除癌癥。
CAR的功能就像一個傳感器，T細胞用它來識別癌細胞特有的表面特征。與天然的T細胞受體（TCR）相比，合成的CAR含有部分元件，但其結構大大簡化。CD3分子作為T細胞共受體，與TCR非共價結合，負責細胞內信號傳導。它由四條不同的多肽鏈組成：ε、γ、δ和ζ。
通訊作者、弗萊堡大學的Susana Minguet教授解釋說：“FDA批準的CAR都使用所謂的ζ鏈，一旦CAR與癌細胞表面結合，就會觸發T細胞的強烈激活。T細胞受體的其他三種信號鏈（CD3ε、CD3γ和CD3δ）是否也能用于CAR，目前還沒有研究。”
在這項新研究中，研究人員制造了四種類型的CAR-T細胞，每種細胞表達的CAR分別帶有一種信號鏈，然后在白血病小鼠模型中進行了測試。令人驚訝的是，臨床應用的CAR-T細胞所用的ζ鏈在抗腫瘤效果上不如其他三種信號鏈。在白血病模型中，另外三種結構域消除癌細胞的效果明顯更好。
圖2 含有CD3δ/ε/γICD的CAR優于含有ζ的CAR
研究人員對這一結果的解釋是，盡管ζ鏈向細胞傳遞了強烈的激活信號，但這也會導致細胞迅速耗竭。“這就好比我們讓細胞以最快的速度跑一場超級馬拉松，” Minguet解釋說。“相比之下，在新研究中表現最佳的δ鏈在激活T細胞的同時觸發抑制信號。這就讓免疫細胞以最佳的速度運行。”
弗萊堡大學的Wolfgang Schamel總結道：“我們的研究結果表明，使用其他信號結構域的CAR可以減輕或避免現有CAR-T細胞療法的缺點。”因此，研究人員得出結論，開發新的CAR療法時應考慮能夠實現更平衡的免疫反應的策略。
參考資料
[1] Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells
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