Nature揭示：“排毒”真的很重要！有的蟲全面開啟“排毒模式”后，生生延壽21%

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-08-03 12:51:00【大中小】

蛋白質(zhì)是組成人體一切細(xì)胞、組織的重要成分，但常言道，“過滿則虧，過猶不及”，機體內(nèi)蛋白質(zhì)過量可能會造成大問題，比如增加患癌風(fēng)險，以及讓人們“老”得更快。

當(dāng)?shù)貢r間7月28日，頂級期刊《Nature》發(fā)布了一篇題為Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans 的研究報告，揭示了蛋白質(zhì)過度積聚與壽命之間的關(guān)聯(lián)。

德國科隆大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，那些更短壽的秀麗隱桿線蟲，隨著年齡的增長往往面臨著蛋白質(zhì)清除功能障礙問題，導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)的沉積，而如果通過基因治療或化學(xué)藥物加快蛋白質(zhì)的分解，最高可幫助線蟲延長1/5的壽命。

doi.org/10.1038/s41586-021-03781-z

真核細(xì)胞內(nèi)有數(shù)萬種行使各種功能的蛋白質(zhì)，其中內(nèi)源性蛋白質(zhì)都有一定的壽命，“到點了”便會被降解。泛素化（Ub）便是引導(dǎo)蛋白質(zhì)降解的途徑之一，能夠給不同類別的蛋白質(zhì)打上“標(biāo)簽”，使其被細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的酶識別并降解。當(dāng)然，該過程是可逆的，能夠被去泛素化酶（DUBs）逆轉(zhuǎn)。

盡管泛素化參與幾乎一切生命活動的調(diào)控，但是目前人們?nèi)圆磺宄撨^程對衰老的影響。因此，研究人員從秀麗隱桿線蟲著手，嘗試探索泛素化與衰老間的潛在關(guān)聯(lián)。

通過將年輕線蟲（誕生5天）與老年線蟲（誕生15天）進(jìn)行比較，研究人員發(fā)現(xiàn)，老年線蟲的泛素化普遍減少，并且有350 個 Ub 肽被上調(diào)，1,813個Ub 肽被下調(diào)，這為衰老與泛素化過程存在關(guān)聯(lián)提供了證據(jù)。

Ub 蛋白質(zhì)組隨年齡增長的重構(gòu)

為了進(jìn)一步評估泛素化的年齡相關(guān)變化，研究人員進(jìn)行了蛋白質(zhì)印跡分析，結(jié)果顯示，與年輕或長壽線蟲相比，老年野生型線蟲表達(dá)更高甚至相當(dāng)?shù)姆核鼐幋a基因，說明泛素化的減少并不是由于泛素表達(dá)的較少或轉(zhuǎn)換率的變化而造成的。

這就很有意思了，難道有一股“神秘力量”，在影響蛋白質(zhì)的泛素化過程？在進(jìn)一步分析中，研究人員終于找到了導(dǎo)致泛素化減少的因素——去泛素化酶（DUB）。在老年野生型線蟲體內(nèi)，DUB表達(dá)水平顯著上調(diào)，而使用廣譜 DUB 抑制劑 PR-619處理足以挽救低泛素化水平并延長蠕蟲壽命。

抑制DUB挽救了了泛素化過程

盡管蛋白質(zhì)豐度和泛素化水平之間似乎沒有直接的相關(guān)性，但研究人員發(fā)現(xiàn)192 種泛素化程度較低的蛋白質(zhì)在老年線蟲體內(nèi)積聚，并且這種積累是由于下降的泛素化水平阻礙了蛋白酶體對蛋白質(zhì)的識別和降解。

經(jīng)過基因工程改造，研究人員找到了10個年齡相關(guān)的失調(diào)蛋白酶體靶點，分別是IFB-2、EPS-8、RPL-4、M01G12.9、C46C2.2、F54D1.6、DDI-1、LEC-1、HSP-43 和 USP-5。其中，HSP-43 和 USP-5是細(xì)胞活力的重要基因，敲除這兩個基因?qū)е铝巳湎x壽命的縮短，而另外8個基因的敲除則足以延長蠕蟲的壽命。

值得注意的是，IFB-2、EPS-8的敲除對壽命的影響最大，并且單個基因的敲除最高可幫助線蟲延長21%的壽命。IFB-2僅在腸細(xì)胞中特異性表達(dá)，該基因的增加可能導(dǎo)致了腸道完整性的喪失；作為細(xì)胞內(nèi)信號通路底物，EPS-8表達(dá)的增加會過度激活RAC通路，造成肌動蛋白過度重塑和聚合，從而影響有機體的壽命、肌肉功能和活動能力。

與年齡相關(guān)的去泛素化破壞了長壽調(diào)節(jié)劑的靶向降解

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、德國科隆大學(xué)分子醫(yī)學(xué)中心的David Vilchez說：“我們的研究結(jié)果帶來了潛在的延緩衰老和提高老年生活質(zhì)量的新方法，尤其是在衰老與泛素修飾蛋白間建立起了聯(lián)系，這將為今后其他研究人員關(guān)于衰老、泛素化和其他細(xì)胞過程的研究帶來重大影響。”

蠕蟲的蛋白質(zhì)清除功能障礙導(dǎo)致組織功能下降

當(dāng)然，仍然存在一些問題有待解決，比如導(dǎo)致DUB隨年齡增加的機制是什么，在小鼠、靈長類動物等更為復(fù)雜的生物中是否也能觀察到泛素化隨年齡增長的這種變化。但總體而言，這項研究揭示了衰老過程中，組織內(nèi)整體去泛素化會影響蛋白質(zhì)的降解從而損害壽命，并揭示了IFB-2、EPS-8是兩個較為突出的抗衰靶標(biāo)。