《Nature》控制細(xì)胞行動(dòng)的新技術(shù)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-12-09 16:35:00【大中小】

摘要：科學(xué)家的目標(biāo)是控制細(xì)胞對(duì)環(huán)境作出反應(yīng)的過程。

細(xì)胞的一個(gè)基本功能是它們對(duì)環(huán)境作出反應(yīng)。因此，科學(xué)家的目標(biāo)是控制這一過程，使細(xì)胞對(duì)它們想要的東西做出反應(yīng)，這是有道理的。

實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的途徑之一是細(xì)胞受體，它的功能就像細(xì)胞上的點(diǎn)火槽，需要鑰匙——比如特定的激素、藥物或抗原——來啟動(dòng)特定的細(xì)胞活動(dòng)。已經(jīng)有一些合成受體讓我們對(duì)這一系列事件有一定的控制，最著名的是CAR-T細(xì)胞癌癥治療中使用的嵌合抗原受體。但是現(xiàn)有的合成受體在它們能接受的鍵的種類和它們能觸發(fā)的活動(dòng)上是有限的。

現(xiàn)在，在12月4日發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇論文中，斯坦福大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種新的合成受體，可以容納更廣泛的輸入，并產(chǎn)生更多樣化的輸出。

圖1 用于細(xì)胞行為可編程傳感和控制的合成GPCR

這項(xiàng)創(chuàng)新被稱為“可編程抗原門控G蛋白偶聯(lián)工程受體”（PAGER），圍繞G蛋白偶聯(lián)受體構(gòu)建。G蛋白偶聯(lián)受體是人體中一組超過800種的蛋白質(zhì)，它們可以打開細(xì)胞內(nèi)的分子開關(guān)，即G蛋白，來控制許多重要功能。研究人員通過成功地控制神經(jīng)元活動(dòng)，觸發(fā)免疫反應(yīng)，并在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中提供治療，證明了PAGER的多功能性。

醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授和人文科學(xué)學(xué)院生物學(xué)教授，也是該論文的資深作者Alice Ting說：“我認(rèn)為，無論是在G蛋白偶聯(lián)受體生物學(xué)領(lǐng)域，還是在合成電路或基于細(xì)胞的治療領(lǐng)域，PAGER都有潛在的影響。當(dāng)你推出一項(xiàng)技術(shù)時(shí)，看到人們以你從未想象過的方式創(chuàng)造性地使用和改造這項(xiàng)技術(shù)總是令人興奮的。還有更多的可能性。”

鑰匙

雖然G蛋白偶聯(lián)受體可以激活各種細(xì)胞活動(dòng)，但研究人員之前一直避免將其用于可編程應(yīng)用，因?yàn)槎ㄖ扑鼈兊?ldquo;鑰匙”是具有挑戰(zhàn)性的，實(shí)際上需要研究人員指導(dǎo)受體的進(jìn)化數(shù)年才能創(chuàng)造出一種理想的選擇。

“正常情況下，G蛋白偶聯(lián)受體可以被特定的小分子激活，這些小分子結(jié)合在受體的口袋里，”Ting實(shí)驗(yàn)室的博士后、該論文的共同主要作者Nicholas Kalogriopoulos解釋說。“從本質(zhì)上講，我們所做的就是融合一些阻擋口袋的東西，只有當(dāng)它與你選擇的東西結(jié)合時(shí)，它才會(huì)打開。”

換句話說，研究人員增加了一層安全性——一種納米體與肽拮抗劑結(jié)合——來保護(hù)點(diǎn)火。就像車主考慮是否把車借給朋友一樣，納米體和肽拮抗劑只允許在特定條件下插入鑰匙。這種配置不僅限制了對(duì)受體的訪問，而且還使換出“所有者”以更改訪問標(biāo)準(zhǔn)成為可能。這種模塊化與G蛋白的豐富影響相結(jié)合，意味著PAGER可以實(shí)現(xiàn)令人難以置信的細(xì)胞反應(yīng)多樣性。

圖2 PAGER的設(shè)計(jì)與優(yōu)化

為了測試PAGER的速度，研究人員與斯坦福醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科和神經(jīng)科學(xué)教授Ivan Soltesz和北京大學(xué)博雅教授Yulong Li合作，他們都是這篇論文的共同作者。

“斯坦福大學(xué)非常協(xié)作的環(huán)境加快了這項(xiàng)研究。我認(rèn)為這確實(shí)導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)和項(xiàng)目的成功，”Ting驗(yàn)室的博士后、論文的共同第一作者Reika Tei說。

在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用PAGER改變細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠大腦部分的神經(jīng)元活性，控制T細(xì)胞遷移，改變巨噬細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）的炎癥狀態(tài)，并分泌治療性抗體以響應(yīng)腫瘤抗原的存在。

Ting說：“我們并沒有期望所有的四個(gè)應(yīng)用程序都能馬上工作，但它們確實(shí)做到了，這讓我對(duì)這項(xiàng)技術(shù)感到非常滿意。我們沒有嘗試過任何應(yīng)用程序，但它不起作用——這并不是對(duì)每個(gè)人都有效的承諾——但它很強(qiáng)大。”

PAGER的下一步包括探索不同的應(yīng)用，簡化其結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)其自主操作的能力，例如在受體結(jié)合時(shí)自動(dòng)輸送藥物。盡管仍處于早期階段，但研究人員對(duì)PAGER的潛力充滿信心，特別是當(dāng)其他實(shí)驗(yàn)室開始對(duì)它進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)。

Kalogriopoulos說：“我們已經(jīng)使PAGER易于編程，我們很想把它應(yīng)用到各種各樣的地方，但我們沒有這方面的專業(yè)知識(shí)。我們需要真正研究特定疾病生物學(xué)或細(xì)胞功能的人，因?yàn)樗麄冎肋m當(dāng)?shù)妮斎牒洼敵觥Ｋ晕覍?duì)人們接受并開始使用它感到非常興奮。

參考資料

[1] Synthetic GPCRs for programmable sensing and control of cell behaviour