《Nature Medicine》阿爾茲海默癥新的血液生物標志物
摘要：科學家們希望這項測試能夠提高早期阿爾茨海默氏癥診斷的準確性，并幫助選擇可能從先發制人的治療干預中受益的候選人。
阿爾茨海默病是一種神經退行性疾病，會導致進行性記憶喪失和癡呆，使患者喪失許多富有成效的生命。在組織層面上，阿爾茨海默氏癥的標志是淀粉樣斑塊的積累——大腦神經細胞之間的蛋白質聚集體——以及神經元內部形成的被稱為tau纏結的無序蛋白質纖維團塊。幾十年來，腦科學家認為淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結的積累不僅是阿爾茨海默病的征兆，也是其直接罪魁禍首。這種假設也導致藥品制造商大量投資于針對淀粉樣蛋白和tau蛋白的分子，而忽略了其他大腦過程的作用，比如神經免疫系統。
為什么有些人會患上阿爾茨海默病，而有些人不會?而且，更令人費解的是，為什么許多大腦中充滿了有毒淀粉樣蛋白聚集體的人——這是阿爾茨海默病的一個明顯跡象——永遠不會發展成阿爾茨海默病相關的癡呆癥?匹茲堡大學醫學院的研究人員似乎找到了答案。今天發表在《Nature Medicine》上的一項改變游戲規則的新研究表明，被稱為星形膠質細胞的星形腦細胞是影響阿爾茨海默病進展的關鍵。
圖1 研究表明星形膠質細胞是影響阿爾茨海默病進展的關鍵
通過對1000多名有或沒有淀粉樣蛋白病理的認知功能正常的老年人的血液進行測試，皮特領導的研究小組發現，只有那些同時有淀粉樣蛋白負擔和異常星形膠質細胞激活或反應性血液標志物的人，才會在未來發展為有癥狀的阿爾茨海默氏癥，這是旨在阻止病情發展的藥物開發的一個重要發現。 “我們的研究認為，檢測腦淀粉樣蛋白的存在以及星形膠質細胞反應性的血液生物標志物是識別最有可能發展為阿爾茨海默病的患者的最佳篩選方法，”皮特大學精神病學和神經病學副教授Tharick Pascoal醫學博士說。“這使得星形膠質細胞成為疾病進展的關鍵調節者，挑戰了淀粉樣蛋白足以引發阿爾茨海默病的觀念。”
Pascoal等研究小組最近的發現表明，在引發神經元死亡的病理級聯反應中，其他大腦過程的中斷，比如腦部炎癥的加劇，可能與淀粉樣蛋白負擔本身一樣重要，從而導致認知能力迅速下降。
在他之前的研究中，Pascoal和他的研究小組發現，腦組織炎癥會引發大腦中病理性錯誤折疊蛋白質的擴散，這是阿爾茨海默病患者最終認知障礙的直接原因。現在，差不多兩年后，研究人員揭示，認知障礙可以通過血液測試來預測。
星形膠質細胞是大量存在于腦組織中的特化細胞。就像大腦中神經膠質免疫細胞的其他成員一樣，星形膠質細胞通過向神經元細胞提供營養和氧氣，并保護它們免受病原體的侵害，來支持神經元細胞。但由于神經膠質細胞不導電，而且一開始似乎并不直接影響神經元之間的相互交流，因此它們在健康和疾病中的作用被忽視了。皮特大學的最新研究改變了這一點。
“星形膠質細胞協調大腦淀粉樣蛋白和tau蛋白的關系，就像指揮樂隊的指揮一樣，”該研究作者、皮特大學博士后Bruna Bellaver博士說。“這可能會改變該領域的游戲規則，因為神經膠質生物標志物通常不會在任何主要疾病模型中被考慮。”
圖2 星形細胞反應性影響Aβ相關tau蛋白磷酸化。
科學家們測試了三個獨立研究參與者的血液樣本，以檢測星形膠質細胞反應性的生物標志物——膠質纖維酸性蛋白(GFAP)——以及病理性tau蛋白的存在。該研究表明，只有那些淀粉樣蛋白和星形膠質細胞反應性均呈陽性的患者才有證據表明tau蛋白病理逐漸發展，這表明易患阿爾茨海默病的臨床癥狀。
這一發現對未來阿爾茨海默病候選藥物的臨床試驗具有直接意義。為了更快地阻止疾病進展，試驗正在向癥狀前疾病的早期階段轉移，這使得對阿爾茨海默病風險的正確早期診斷對成功至關重要。由于淀粉樣蛋白陽性的個體中有很大一部分不會發展成臨床形式的阿爾茨海默氏癥，因此淀粉樣蛋白陽性本身并不足以決定個體是否有資格接受治療。
將星形膠質細胞反應性標記物(如GFAP)納入診斷測試，將有助于更好地選擇可能進展到阿爾茨海默氏癥晚期的患者，因此，有助于微調選擇更有可能受益的治療干預措施的候選人。
參考資料：
[1] Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease
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