摘要：當發(fā)現(xiàn)一個新的病例時，調查人員可以在它們之間建立聯(lián)系，從而得出關于病因和治療的更有力、更有說服力的想法。今

一個病人可以引發(fā)新的研究問題，并提供有關疾病的答案。當發(fā)現(xiàn)一個新的病例時，調查人員可以在它們之間建立聯(lián)系，從而得出關于病因和治療的更有力、更有說服力的想法。今天在《自然醫(yī)學》雜志上發(fā)表的一篇文章中，由麻省總醫(yī)院(MGH)和大眾眼耳醫(yī)院(Mass Eye and Ear)兩家布里格姆醫(yī)院的研究人員領導的一個國際研究小組報告了一個新病例，該患者具有早發(fā)性阿爾茨海默病的遺傳易感性，但直到60多歲，他的認知能力仍然完好無損。通過由哥倫比亞安蒂奧基亞大學的研究人員領導的臨床評估，在Mass Eye and Ear和洛杉磯兒童醫(yī)院進行的遺傳和分子研究，在MGH進行的神經成像和生物標志物研究，以及由德國漢堡-埃本多夫大學醫(yī)學中心的研究人員進行的神經病理學研究，研究小組確定了一種新的基因變異，可以預防阿爾茨海默病。該變異發(fā)生在與2019年報道的同一家族病例不同的基因上，但指出了一種共同的疾病途徑。他們的發(fā)現(xiàn)還指出了大腦的一個區(qū)域，這個區(qū)域可能在未來提供最佳的治療目標。

圖1 研究小組確定了一種新的基因變異，可以預防阿爾茨海默病

“我們已經確定的基因變異指向了一條途徑，它可以產生極端的彈性，并保護人們免受阿爾茨海默病的癥狀，”Joseph F. Arboleda-Velasquez博士說。“沒有病人，我們就無法獲得這些見解。他們向我們展示了在保護方面什么是重要的，并挑戰(zhàn)了該領域關于阿爾茨海默病及其進展的許多假設。”

引起調查人員注意的案件涉及世界上已知最大的親屬的一個家庭成員，他的基因變異被稱為“Paisa”突變(早老素-1 E280A)。這種變異的攜帶者通常在44歲時出現(xiàn)輕度認知障礙，49歲時出現(xiàn)癡呆，60多歲時死于癡呆并發(fā)癥。弗朗西斯科·洛佩拉，醫(yī)學博士，哥倫比亞Medellín安蒂奧基亞神經科學小組主任，自然醫(yī)學論文的第一作者之一，是發(fā)現(xiàn)這個家族的神經學家，并在過去的30年里一直在跟蹤他們。這組調查人員之前研究了這個家庭的一名婦女，她直到70多歲都沒有受傷，她的病例于2019年被報道。在他們最新發(fā)表的《自然醫(yī)學》(Nature Medicine)論文中，研究人員描述了一名攜帶Paisa突變基因的男性患者，他的認知能力一直保持完整，直到67歲。他在72歲時患上了輕度癡呆，74歲時去世——比大多數攜帶Paisa基因突變的人晚了幾十年。

“像這樣的特殊案例說明了患有阿爾茨海默病的個人和大家庭如何幫助我們提高對這種疾病的理解，并為發(fā)現(xiàn)開辟新的途徑，”共同資深作者Yakeel T. Quiroz博士說，“我們從第二個病例中獲得的見解可能會指導我們在大腦中我們需要尋找延緩和阻止疾病進展的地方，并將幫助我們對可能導致阿爾茨海默氏癥癡呆癥的一系列步驟形成新的假設。”

“我們在研究這兩個受保護的案例時所做的就是解讀大自然，最令人興奮的是，大自然向我們揭示了老年癡呆癥的病因和治療方法。大自然母親對這兩位受試者做了一項特殊的實驗:她賦予他們一種導致阿爾茨海默氏癥的基因，同時賦予另一種基因，使他們在20多年的時間里免受這種疾病的癥狀影響。因此，解決方案是通過開發(fā)治療方法來模仿自然，模仿這些基因變異對有患病風險的受試者的保護機制。”

“為預防和治療不治之癥打開了一扇大門。”

這名男性患者參加了麻省總醫(yī)院哥倫比亞-波士頓生物標志物研究(COLBOS)，該研究將6000名已知Paisa突變的大家庭成員帶到波士頓進行高級神經成像、生物標志物和基因檢查。同樣的研究之前發(fā)現(xiàn)了一個病例，一位女性患者攜帶了兩份罕見的克賴斯特徹奇基因變異，這種變異會影響APOE3——一種與阿爾茨海默病密切相關的蛋白質。然而，研究人員排除了在男性患者中存在APOE克賴斯特徹奇基因變異的可能性。該團隊與洛杉磯兒童醫(yī)院的Xiaowu Gai博士和同事合作，在Mass Eye and Ear進行了遺傳和分子分析，以確定可能保護他免受阿爾茨海默病的其他變異。最有希望的候選者是一個新的和罕見的變異，以前從未報道過Reelin基因。該團隊將其命名為Reelin-COLBOS。在共同資深作者Diego Sepulveda-Falla博士領導的研究中，他是漢堡-埃彭多夫大學醫(yī)學中心神經病理學研究所的首席研究員，研究小組進一步驗證了Reelin-COLBOS變異在小鼠模型和神經病理學研究中的保護作用。

Sepulveda-Falla說:“每個受保護的病例，APOE克賴斯特徹奇病例和rerin - colbos病例，在尸檢分析中都顯示出一種獨特的保護模式，一種是全球性的，另一種是地方性的。”“這些杰出的案例告訴我們，阿爾茨海默氏癥的保護可以采取不同的形式，也許一種治療方法可以通過針對關鍵的大腦結構，如內嗅皮層，取得成功。”它們迫使我們修改我們以前關于神經退化和認知能力下降的概念。這對我們來說是激動人心的時刻，希望對阿爾茨海默病研究領域也是如此。”

研究人員將Reelin描述為更著名的APOE的“表親”。Reelin和APOE都競爭結合到相似的細胞受體上，本質上是爭奪同一位置。當Reelin位于受體位置時，它會減少tau蛋白的磷酸化，這種蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中形成病理纏結。當APOE與受體結合時，它會產生相反的效果。

Reelin是一種在腦細胞發(fā)育和功能調節(jié)中起關鍵作用的蛋白質。事實上，之前的報告已經將Reelin突變與自閉癥、精神分裂癥、癲癇和雙相情感障礙等疾病聯(lián)系起來。然而，與疾病相關的突變是不同的，因為它們減少了蛋白質的功能，而在Reelin-COLBOS的情況下，保護性變異增加了蛋白質的功能。

“當我們看到這種變異的最佳候選者之一坐在雷林時，有點震驚。”“第一個病例向我們展示了一種影響APOE的變異，第二個病例影響Reelin，這一事實告訴我們，這種控制tau磷酸化的信號通路，以及其他影響，可能是理解為什么這些患者受到保護的關鍵。這對指導治療至關重要，因為它清楚地告訴我們，更多的Reelin可能有潛在的有益效果。”

圖2 RELN-COLBOS（H3447R）載體的PET成像

最近的一位患者在73歲時在馬薩諸塞州總醫(yī)院接受了神經影像學檢查。這些掃描顯示，雖然患者的淀粉樣β斑塊負擔很高，并且他的大腦某些區(qū)域有tau纏結，但他的內嗅皮層有非常有限的tau病理學。內嗅皮層在記憶和學習中起著至關重要的作用，它的退化會導致認知障礙和癡呆。在小鼠模型中的研究也表明，Reelin-COLBOS變體可以防止tau病理。

Quiroz說:“這個病例表明，內嗅區(qū)可能代表了一個對預防癡呆癥至關重要的小目標。”

隨著研究人員追求基因療法，未來可能會提供可以修改或操縱基因表達的治療方法，了解大腦的哪個區(qū)域將會變得越來越重要。

許多治療阿爾茨海默病的藥物，包括最近被美國食品和藥物管理局批準的藥物，以及目前正在臨床試驗的其他藥物，都旨在減少淀粉樣斑塊的形成。這項研究的結果指出了潛在的新治療途徑，因為這兩名接受保護的患者的大腦中淀粉樣蛋白水平極高，但他們還是受到了保護。

“這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)證明了學術合作的力量，視網膜疾病遺傳學專家與當地神經影像學權威機構合作，可以與世界各地領先的神經學家和神經病理學家合作，以推動科學發(fā)現(xiàn)，”Joan W. Miller醫(yī)學博士，“阿爾茨海默病仍然是一種毀滅性的疾病，給全球帶來了巨大的負擔，這項工作為進一步研究這種恢復途徑如何導致有效的治療策略打開了大門。”

研究人員指出，他們不能完全排除其他因素，包括額外的基因變異，可能有助于患者對阿爾茨海默病癥狀的抵抗力。但他們在臨床前研究中的實驗證據強烈暗示了Reelin-COLBOS變體。

Arboleda-Velasquez和Quiroz與Lopera和Sepulveda-Falla一起，計劃繼續(xù)開展工作，從這些哥倫比亞家庭中確定更多受保護的患者，并從每個特殊病例中學習。他們也在研究針對這一保護性途徑的治療方法。

[1] Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man